【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类一氧化氮供体型吡喃并咔唑生物碱衍生物。本专利技术还公开了这种衍生物的制备方法、药物组合物以及在抗肿瘤方面的用途。
技术介绍
1、咔唑是一种三环结构，由两个六元苯环组成，融合在一个五元含氮环的两侧，大量存在于芸香科植物的叶子、果实、根和树皮中。咔唑环被广泛用作药物发现的有效骨架，其衍生物可触发多种癌细胞死亡途径，如ellipticine、celiptium和alectinib是获准用于化疗的咔唑类抗癌药物，证明了咔唑衍生物作为候选抗癌药物的潜力。专利技术人前期研究发现，在吡喃并咔唑的3位引入含氮片段，可以提高吡喃并咔唑生物碱的抗肿瘤活性，如化合物3其对各种肿瘤细胞的ic50值在1.16～4.96μm范围内(ke liu,yingda zang,bioorg.med.chem.lett.,2021,33:127739)，展现出较好的抗肿瘤细胞毒活性。
2、
3、一氧化氮在抗肿瘤方面具有双重作用，主要取决于一氧化氮生成的浓度、时间和作用部位。持续低浓度的一氧化氮可促进肿瘤细胞生长，而高浓度的一氧化氮则可通过产生细胞毒性而发挥抗肿瘤活性。呋咱氮氧化物作为一氧化氮供体可在体内持续释放高浓度的一氧化氮(kerwin j.f.,heller m.,med.res.rev.,1994,14(1):23.)。一氧化氮供体与药物的偶联物，往往具有和原药协同发挥药效的作用，因而在新药研究中较受关注。
4、为获得比化合物3抗肿瘤活性更优的化合物，我们开展了吡喃并咔唑生
技术实现思路
1、本专利技术解决的技术问题是提供一类通式i、通式ii的化合物，及其用途，经药理实验显示，本专利技术的化合物对多种肿瘤细胞具有明显的凋亡作用。因此，本专利技术的通式i、通式ii，可用于预防和/或治疗肿瘤疾病。
2、为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：
3、本专利技术技术方案的第一方面提供了通式i所示的化合物或其药学上可接受的盐：
4、
5、r1、r2相互独立，可分别选自h、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、t-bu、och3、och2ch3、och2ch2ch3、cf3、ocf3；
6、r3选自h、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3；
7、x选自取代胺基，其中，取代基可选自直链或支链的c1-6烷0基、c3-6环烷基或取代基与n原子共同构成五元、六元或七元的含1-3个杂原子的饱和杂环，杂环上可有取代基，其中，杂环上的取代基可选自-oh、-f、-cl、br、-cooh、直链或支链的c1-6烷基、c3-6环烷基、直链或支链的c1-6烷氧基、取代或未取代的苯基，其中，苯基上的取代基可选自-oh、-f、-cl、br、-cooh、直链或支链的c1-6烷基、-chf2、-cf3、-cn、-no2、-ocf3、-ono2、-nh2或直链或支链的c1-6烷氧基。
8、本专利技术技术方案的第一方面还提供了具有式ii结构的化合物或其药学上可接受的盐，
9、
10、r1、r2相互独立，可分别选自h、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、t-bu、och3、och2ch3、och2ch2ch3、cf3、ocf3；
11、r3选自h、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3；
12、x选自取代胺基，其中，取代基可选自直链或支链的c1-6烷基、c3-6环烷基或取代基与n原子共同构成五元、六元或七元的含1-3个杂原子的饱和杂环，杂环上可有取代基，其中，杂环上的取代基可选自-oh、-f、-cl、br、-cooh、直链或支链的c1-6烷基、c3-6环烷基、直链或支链的c1-6烷氧基、取代或未取代的苯基，其中，苯基上的取代基可选自-oh、-f、-cl、br、-cooh、直链或支链的c1-6烷基、-chf2、-cf3、-cn、-no2、-ocf3、-ono2、-nh2或直链或支链的c1-6烷氧基。
13、所述的化合物选自：
14、
15、本技术方案第二方面是提供了第一方面所述化合物的制备方法。
16、本专利技术通式i所示的化合物可用下列方法制备：
17、
18、其中，条件a：反应物hxoh(x同权利要求1)、30％naoh，溶剂为四氢呋喃，常温反应；条件b：催化剂为edci，hobt，溶剂为二氯甲烷。中间体1和中间体2的制备方法参见文献j.med.chem.2011,54,3251–3259和文献molecules 2021,26,1303
19、本专利技术通式ii所示的化合物可用下列方法制备：
20、
21、其中，条件a同上；条件c：为反应物xh(x选自取代氨基，同上)，还原剂为醋酸硼氢化钠，催化剂为醋酸，溶剂为无水四氢呋喃，室温。
22、本专利技术技术方案的第三方面是提供了一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含作为有效成分的fn-1～7、cy-1～3、cy-5、cy-7所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药效学上可接受的载体或赋形剂。
23、fn-1～7、cy-1～3、cy-5、cy-7所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤疾病药物中的应用。
24、本专利技术另一方面还涉及以本专利技术化合物作为活性成分的药物组合物。该药物组合物根据本领域公知的方法制备。可通过将本专利技术化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本专利技术化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
25、本专利技术化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔黏膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
26、给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，
2.具有式II结构的化合物或其药学上可接受的盐，
3.根据权利要求1或2任一项的吡喃并咔唑生物碱类化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物选自如下：
4.一种药物组合物，其包含作为有效成分的权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药效学上可接受的载体或赋形剂。
5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肿瘤疾病药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.具有式i结构的化合物或其药学上可接受的盐，
2.具有式ii结构的化合物或其药学上可接受的盐，
3.根据权利要求1或2任一项的吡喃并咔唑生物碱类化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物选自如下：
4...
【专利技术属性】
技术研发人员：张东明，陈晓光，臧应达，来芳芳，李创军，马洁，陈欣怡，黄蕾，吴海杰，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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