具有抗菌活性的Macolacin环十肽衍生物及其制备方法和应用技术

技术编号：40608423 阅读：6 留言：0更新日期：2024-03-12 22:15

本发明专利技术涉及一种具有抗菌活性的Macolacin环十肽衍生物及其制备方法，通过可批量化合成环肽的标签辅助液相多肽合成技术，制备合成了具有式（I）或式（II）所示结构的Macolacin环十肽衍生物：或所述Macolacin环十肽衍生物对革兰氏阴性菌和阳性菌均具有较好的抗菌活性，其制备方法相比于传统固相多肽合成和液相多肽合成能极大地节约氨基酸原料、偶联试剂和化学试剂的使用。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药技术及多肽化学合成领域，涉及一种具有抗菌活性的环十肽衍生物及其制备方法和应用。特别是涉及到抗菌活性环十肽衍生物的制备方法和应用。本专利技术以新型抗生素环脂十肽 macolacin为模型，通过标签辅助液相的肽链延伸，简便高效实现 macolacin类似物的绿色合成，并进行其抗菌活性应用。

技术介绍

1、新型细菌感染性疾病的突发以及多重耐药病原菌（mdrb）的不断出现，已成为严重威胁人类生命健康的一大杀手。随着抗生素的大量使用以及微生物变异速度加快，临床上重要病原菌的耐药性也在逐渐增强，人类应对严重感染性疾病的抗生素也受到了耐药菌株的挑战。

2、

3、环肽是一类结构特殊、生物活性广泛、作用机理独特的环状化合物，在自然界尤其是海洋天然产物中具有十分重要的地位。环肽类化合物在抗生素药物治疗领域发挥了重要作用，并且已有多种环肽类化合物作为抗菌药物在发挥作用，例如常见的万古霉素、达托霉素、多粘菌素等，都属于环肽类抗生素。

4、 macolacin是2022年美国洛克菲勒大学sean f. brady团队通过“追本溯源”式合成策略直接在细菌基因组中寻找相应基因，预测其天然产物结构，随后进行合成得到的环脂十肽化合物。

5、

6、 macolacin被证明对多种类型的粘菌素耐药菌有效，包括对人类威胁极高的病原体且具有

7、虽然 macolacin具有良好的抗菌活性，但目前通过生物合成技术以及固相多肽合成（spps）技术还很难进行批量化制备，尤其是基于 macolacin骨架类似物的结构以及抗菌活性，还没有进行系统深入的构效关系研究。

技术实现思路

1、本专利技术的目的是提供一种具有抗菌活性的 macolacin环十肽衍生物及其制备方法和应用，通过可批量化合成环肽的标签辅助液相多肽合成技术，制备合成一批 macolacin环十肽类似物，并进行其抗菌活性应用。

2、本专利技术提供的具有抗菌活性的 macolacin环十肽衍生物为具有式（i）或式（ii）所示结构的环状化合物，或其药物上可接受的盐或前药：

3、或

4、其中：

5、取代基 r1选自氢（h）或甲基（ch3）；

6、取代基 r2选自碳原子数小于15的饱和或不饱和烷基脂肪链、单卤代或多卤代苯、二联苯、氰基苯、烷基苯或烷氧基苯。

7、本专利技术还提供了所述具有抗菌活性的 macolacin环十肽衍生物的基于标签辅助液相制备方法，其合成路线如下：

8、

9、包括如下步骤：

10、1）fmoc保护氨基酸与标签的液相偶联

11、在偶联试剂作用下，以4,4'-二苯基次膦酰氧基二苯甲醇（tag）标签分子与fmoc保护的亮氨酸fmoc-leu-oh进行酯化偶联反应，生成4,4'-二苯基次膦酰氧基二苯甲醇标签装载的中间体化合物fmoc-leu-o-tag；

12、2）脱除fmoc保护基团

13、在碱性脱保护试剂作用下，对fmoc-leu-o-tag进行脱除fmoc保护，得到脱fmoc保护中间体h2n-leu-o-tag；

14、3）肽链的酰胺化偶联及脱保护

15、在偶联试剂作用下，将脱fmoc保护中间体h2n-leu-o-tag与fmoc保护的氨基酸fmoc-dab(boc)-oh进行酰胺偶联反应，得到标签装载的中间体化合物fmoc-dab(boc)-leu-o-tag，再次脱除fmoc保护基团，得到脱fmoc保护中间体nh2-dab (boc)-leu-o-tag；

16、4）肽链的延长

17、依次以fmoc-dab(boc)-oh、fmoc-ile-oh或fmoc-ile( n-ch3)-oh、fmoc- d( l)-leu-oh、fmoc-dab(boc)-oh、fmoc-dab(boc)-oh、fmoc- d-ser(tbu)-oh、fmoc-thr(tbu)-oh、fmoc-dab(boc)-oh为原料，在偶联试剂和脱fmoc试剂作用下，重复进行酰胺偶联反应和脱除fmoc保护基团，得到标签装载的十肽前体化合物：

18、nh2-dab(boc)-thr(tbu)- d-ser(tbu)-dab(boc)-dab(boc)- d( l)-leu-ile-dab(boc)-dab(boc)-leu-o-tag；或者

19、nh2-dab(boc)-thr(tbu)- d-ser(tbu)-dab(boc)-dab(boc)- d( l)-leu-ile( n-ch3)-dab(boc)-dab(boc)-leu-o-tag；

20、5）有机酸与肽链的偶联

21、以有机酸 r2-cooh在偶联试剂作用下与所述标签装载的十肽前体化合物进行酰胺偶联反应，得到以下含标签的线性十肽衍生物：

22、 r2-conh-dab(boc)-thr(tbu)- d-ser(tbu)-dab(boc)-dab(boc)- d( l)-leu-ile-dab(boc)-dab(boc)-leu-o-tag；或者

23、 r2-conh-dab(boc)-thr(tbu)- d-ser(tbu)-dab(boc)-dab(boc)- d( 本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种具有抗菌活性的Macolacin环十肽衍生物，为具有式（I）或式（II）所示结构的环状化合物，或其药物上可接受的盐或前药：

2.权利要求1所述Macolacin环十肽衍生物的制备方法，包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的Macolacin环十肽衍生物的制备方法，其特征是所述用于酯化偶联反应的偶联试剂是EDCl/DMAP、DIC/DMAP、DCC/DMAP中的一种。

4.根据权利要求2所述的Macolacin环十肽衍生物的制备方法，其特征是所述用于酰胺偶联反应的偶联试剂是EDCl/HOBt、EDCl/HOBt/DIPEA、DIC/HOBt、DCC/HOSU、HATU/HOBt/DIPEA、PyBOP/DIEA中的任意一种。

5.根据权利要求2所述的Macolacin环十肽衍生物的制备方法，其特征是所述酯化偶联反应和酰胺偶联反应是在0～40℃下搅拌反应0.5～10h。

6.根据权利要求2所述的Macolacin环十肽衍生物的制备方法，其特征是所述酯化偶联反应和酰胺偶联反应在氯仿或二氯甲烷反应体系中进行。

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【技术特征摘要】

1.一种具有抗菌活性的macolacin环十肽衍生物，为具有式（i）或式（ii）所示结构的环状化合物，或其药物上可接受的盐或前药：

2.权利要求1所述macolacin环十肽衍生物的制备方法，包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的macolacin环十肽衍生物的制备方法，其特征是所述用于酯化偶联反应的偶联试剂是edcl/dmap、dic/dmap、dcc/dmap中的一种。

4.根据权利要求2所述的macolacin环十肽衍生物的制备方法，其特征是所述用于酰胺偶联反应的偶联试剂是edcl/hobt、edcl/hobt/dipea、dic/hobt、dcc/hosu、hatu/hobt/dipea、pybop/diea中的任意一种。

5.根据权利要求2所述的macolacin环十肽衍生物的制备方法，其特征是所述酯化偶联反应和酰胺偶联反应是在0～40℃下搅拌反应0.5～10h。

6.根据权利要求2所述的macolacin环十肽衍生物的制备方法，其特征是所述酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁泰刚，李海迪，靳元逵，张林艳，王廉峻，裴敏凡，向鹏，崔改娟，
申请(专利权)人：山西医科大学，
类型：发明
国别省市：

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