氨磺酰衍生物和它的制备方法技术

＊＊＊ ［Ⅰ］ 本发明专利技术涉及一种类新颖的式［Ⅰ］的氨磺酰衍生物，或它的药学上可接受的盐：其中，环Ａ和环Ｂ是取代或未取代的环烃基或杂环基，Ｑ是单键或是式－Ｏ－等的基团，Ｙ是式－ＮＨ－等基团，Ａｌｋ是低级亚烷基或低级亚链烯基，Ｚ是式－Ｏ－或－ＮＨ－的基团，Ｒ是取代或未取代的芳杂环或芳基，Ｒ↑［１］是氢原子、三氟甲基等。它们可用来防止或治疗与内皮素活性有关的障碍。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
氨磺酰衍生物和它的制备方法本专利技术涉及具有内皮素(endothelin)拮抗活性的新颖的氨磺酰衍生物和它的制备方法。内皮素是由21个氨基酸构成的多肽，它首先从猪主动脉内皮细胞培养物的上清液中分离得到。目前已知它是强大的血管收缩剂、支气管收缩剂和促细胞分裂剂。也已报道在患有原发性高血压、急性心肌梗塞、肺动脉高血压、雷诺氏(Raynaud)病、糖尿病、动脉粥样硬化的病人的血中和哮喘病人气道冲洗液中内皮素的水平与正常人的水平相比均有明显增加。因此，内皮素是直接或非直接地持续刺激血管或非血管平滑肌的内源性生物活性物质。过度产生或过度分泌内皮素似乎是高血压、肺动脉高血压、肾性高血压、雷诺氏病、支气管哮喘、胃溃疡、炎症性肠病(克罗恩氏病)、休克、癌变、血管成形术后再狭窄、移植后器官功能障碍、糖尿病、血栓形成、动脉粥样硬化、心力衰竭、急性肾功能衰竭、肾小球性肾炎、环孢菌素(cyclosporin)诱发的肾毒性、心肌梗塞、心绞痛、心律失常、青光眼、偏头痛、脑血管痉挛和脑梗塞的一个起因。因此，人们认为具有强大的内皮素拮抗活性的化合物在治疗上述各种病症时是有用的。另一方面，日本专利第一次公开号155864/1993、222003/1993、211810/1994和17972/1995揭示了有内皮素拮抗活性的苯磺酰胺衍生物：N-{[5-取代苯基(或取代苯氧基)]-6-羟基烷氧基嘧啶-4-基}取代的苯磺酰胺等。本专利技术的一个目的是提供有优良的内皮素拮抗活性的新颖的氨磺酰衍生物。本专利技术的另一个目的是提供制备该化合物的方法。-->本专利技术涉及下式[I]的氨磺酰衍生物，或它的药学上可接受的盐：其中，环A和环B是取代或未取代的单环、二环或三环烃基，或为取代或未取代的杂环基，Q是单键或是式：-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-的基团，Y是式-O-、-S-或-NH-的基团，Alk是低级亚烷基或低级亚链烯基，Z是式-O-或-NH-的基团，R是取代或未取代的芳杂环或芳基。R1是氢原子、三氟甲基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷氧基，或为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的芳基，环A和环B的烃基包括部分饱和或完全饱和的有3-15个碳原子的单环、二环或三环烃基。单环烃基较好的有5-8个碳原子，更好的是苯基。合适的其它单环烃基的例子有下列各式：-->二环烃基较好的有9-11个碳原子，更好的是萘基、茚基、奥基或下列各式的基团：三环烃基较好的有12-15个碳原子，更好的是芴基、菲基、蒽基、苊基、联苯基或下列各式的基团：环A和环B的杂环基包括单环、二环或三环、脂族、芳族或部分饱和的芳杂环基。芳杂环基较好的是有1-4个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的单环或二环芳杂环基，例如，吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁唑啉基、吡唑基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，-->或为这些基团部分饱和的基团。芳杂环基部分饱和的基团是，例如，下列各式的基团：脂族杂环基较好的是有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的单环或二环脂族杂环，例如，哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、硫代吗啉基或吗啉基。R的芳杂环基包括有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的单环或二环芳杂环基，例如，比咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁唑啉基、吡唑基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基等。R1的杂环基包括，例如，单环、二环或三环的脂族、芳族或部分饱和的芳杂环基。芳杂环基较好的是含1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的单环或二环芳杂环基，例如，吡咯基、咪唑基、呋南基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁唑啉基、吡唑基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基或这些基团部分饱和的基团。脂杂环基较好的是有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂-->原子的单环或双二脂族杂环基，例如，哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、硫代吗啉基或吗啉基。环A和/或环B上的取代基包括，例如，卤原子；保护或未保护的羟基；低级烷基；低级烷氧基；低级链烯基；低级链炔基；低级烷硫基；环烷基；三氟甲基；羧基；氰基；四唑基；甲酰基；氨基甲酰基；单或二低级烷基氨基羰基；低级烷氧基羰基；低级烷氧基羰基-低级烷氧基；低级烷氧基羰基-低级烷基；低级烷氧基羰基-低级链烯基；二低级烷氧基取代的低级烷基；氨基取代的低级烷基；羟基取代的低级烷基；羧基取代的低级烷基；羧基取代的低级链烯基；羧基取代的低级烷氧基；溴嘧啶基氧基低级烷基；低级亚烷基二氧基；芳基低级烷氧基；单或二低级烷基氨基；低级烷基亚硫酰基；低级烷基磺酰基；吡啶基；硝基；咪唑基；噁唑基；噻唑基；三唑基；呋喃基；可任意被1-5个选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级链烷酰氧基和低级烷氧基羰基氧基取代的苯基；芳基羰基氨基；羧基取代的低级链烷酰氧基-低级烷基；或芳基氨基羰基之类。环A和/或环B苯基上的取代基较好的是低级烷基或低级烷氧基。环A和/或环B(1)为单环时，可任意地有相同或不同的1-3个上述取代基，或(2)为二环或三环时，可任意地有1-4个相同或不同的1-4个上述取代基。R的芳杂环基或芳基的取代基包括，例如，卤原子；保护或未保护的羟基；硝基；氰基；氨基；甲酰基；羧基；氨基甲酰基；N-低级烷基氨基甲酰氧基；N-羟基亚氨基甲基；N-低级烷氧基亚氨基甲基；低级烷基；羟基取代的低级烷基；环烷基；低级烷氧基低级烷基；低级烷氧基羰基-低级链烯基；三氟甲基；羟基和芳基取代的低级烷基；低级烷硫基；单或二低级烷基氨基；低级链烷酰基氨基；低级烷氧基；被已保护的或未保护的羧基取代的低级烷氧基；芳基氧基；低级-->烷氧基羰基；低级烷氧基-低级链烯基；低级链酰基；芳基羰基；低级链烯基氧基；羟基取代的低级链炔基；任意被三甲基甲硅烷基保护的低级链炔基；氰基低级烷氧基；环烷基低级烷氧基；低级烷基亚硫酰基；低级烷基磺酰基；芳基(如，苯基等)；苯基低级烷基；芳杂环基取代的低级烷基；芳杂环基取代的低级烷氧基；苯基低级链烯基；苯基低级烷氧基；芳基羰基氨基；任意有1-3个选自卤原子和低级烷基的取代基的芳杂环基取代的羟基；或任意地有低级烷基取代基的芳杂环基(如噻吩基、吡啶基等)之类。R的芳杂环基或芳基可任意地有1-4个相同或不同的上述取代基。R1的氨基的取代基包括，例如，单或二羟基低级烷基，低级烷基，低级烷氧基，氨基低级烷基，单或二低级烷基氨基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基或羧基低级烷基等。低级烷基的取代基包括，例如，卤原子，羟基，羧基，低级烷氧基羰基，芳杂环基或芳基等。低级链烯基的取代基包括，例如，低级烷基、氨基、羟基、羧基等。低级炔基的取代基包括，例如，羧基等。低级烷硫基的取代基包括，例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式［Ⅰ］的氨磺酰衍生物，或它的药学上可接受的盐：＊＊＊ ［Ⅰ］其中，环Ａ和环Ｂ是取代或未取代的单环、二环或三环烃基，或为取代或未取代的杂环基，Ｑ是单键或是式－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］－的基团， Ｙ是式－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＨ－的基团，Ａｌｋ是低级亚烷基或低级亚链烯基，Ｚ是式－Ｏ－或－ＮＨ－的基团，Ｒ是取代或未取代的芳杂环或芳基，Ｒ↑［１］是氢原子、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯 基、取代或未取代的烷炔基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷氧基，或为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的芳基。

【技术特征摘要】
JP 1995-5-16 116213/95;JP 1995-6-16 149872/951.一种式[I]的氨磺酰衍生物，或它的药学上可接受的盐：其中，环A和环B是取代或未取代的单环、二环或三环烃基，或为取代或未取代的杂环基，Q是单键或是式-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-的基团，Y是式-O-、-S-或-NH-的基团，Alk是低级亚烷基或低级亚链烯基，Z是式-O-或-NH-的基团，R是取代或未取代的芳杂环或芳基，R1是氢原子、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、取代或未取代的烷炔基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷氧基，或为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的芳基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中(1)当环A是取代或未取代的单环烃基时，环B是取代或未取代的二环或三环烷基，或为取代或未取代的杂环基，或(2)当环A是取代的或未取代的二环或三环烃基，或为取代或未取代的杂环基时，环B是取代或未取代的单环、二环或三环烃基，或为取代或未取代的杂环基；Q是单键或是式-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-的基团；Y是式-O-、-S-或-NH-的基团；Alk是低级亚烷基或低级亚链烯基；Z是式-O-或-NH-的基团；R是取代或未取代的芳杂环或芳基；R1是氢原子、取代或未取代的单或二低级烷基氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、取代或未取代低级链炔基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷氧基或为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的芳基。3.根据权利要求2所述的化合物，其中环A是被低级烷基或低级亚烷基二氧基取代的苯基；环B是萘基、吡啶基、呋喃基、任意被低级烷基取代的噻吩基，或苯并噻吩基，或环A是任意被二低级烷基氨基取代的萘基、茚基、蒽基、任意被吡啶基或低级烷基取代的噻吩基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，环B是任意被低级烷基或低级烷氧基取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、任意被低级烷基取代的噻吩基或为苯并噻吩基；Q是单键或式-O-的基团；Y是式-O-的基团；Alk是低级亚烷基；Z是式-O-的基团；R是被选自卤原子、噻吩基和低级烷硫基的基团取代的嘧啶基；R1是氢原子、羟基取代的低级烷基氨基、低级烷基、羧基取代的低级烷硫基、羟基取代的低级烷氧基、嘧啶基、羟基取代的哌啶基、低级烷基取代的哌嗪基或吗啉基。4.根据权利要求3所述的化合物，其中环A是被低级烷基或低级亚烷基二氧基取代的苯基，环B是萘基、吡啶基、呋喃基、任意被低级烷基所取代的噻吩基或为苯并噻吩基。或环A是被二低级烷基氨基任意取代的萘基、茚基、蒽基、任意被吡啶基或低级烷基取代的噻吩基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，环B是被低级烷基或低级烷氧基取代的苯基，或被低级烷基取代的噻吩基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中环A和环B是取代或未取代的苯基，Q是单键或式-O-的基团；Y是式-O-的基团；Alk是亚乙基；Z是式-O-的基团；R是取代或未取代的芳杂环基；R1是取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷硫基或为取代或未取代的杂环基。6.根据权利要求5所述的化合物，其中环A是被低级烷基取代的苯基，环B是被低级烷基或低级烷氧基取代的苯基，R是被选自卤原子、低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、苯基、呋喃基、噻吩基和吡啶基的基团取代的嘧啶基；R1是可任意被1-2个选自单或二羟基低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、氨基低级烷基、单或二低级烷基氨基低级烷基、低级烷氧基低级烷基和羧基低级烷基的基团任意取代的氨基；被羧基或羟基取代的低级烷基；任意被选自羟基、羧基、羟基低级烷基、羧基低级烷基、氨基低级烷基和单或二低级烷基氨基的基团取代的低级烷氧基；被选自羟基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基和单或二低级烷基氨基的基团任意取代的低级烷硫基；任意被选自羟基、羧基、氨基和单或二低级烷基氨的基团取代的哌啶基；或为四唑基。7.根据权利要求6所述的化合物，其中R是被卤原子或低级烷氧基取代的嘧啶基；R1是未取代的氨基或被1-2个选自单或二羟基低级烷基、单或二低级烷基氨基低级烷基和低级烷氧基低级烷基的基团所取代的氨基。8.一种制备下式[I]的氨磺酰衍生物或它的药学上可接受的盐的方法：其中，环A和环B是取代或未取代的单环、二环或三环烃基，或为取代或未取代的杂环基，Q是单键或是式-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-的基团，Y是式-O-、-S-或-NH-的基团，Alk是低级亚烷基或低级亚链烯基，Z是式-O-或-NH-的基团，R是取代或未取代的芳杂环或芳基，R1是氢原子、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级链烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷氧基，或为取代或未取代的杂环基或取代或未取代的芳基，该方法包括使式[II]的化合物：其中X1是反应残基，其它的符号同上，与式[III]的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：山田幸一郎，安田公助，吉川公平，河野理夏子，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]