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【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种黄烷-3,4-二醇类衍生物的制备方法。
技术介绍
1、黄烷-3,4-二醇类衍生物是一类性质不稳定,易氧化和聚合的化合物,因其具有抑菌、抗炎症、抗氧化、增强免疫等生物学功能,被广泛地应用于医药领域。
2、现有技术中已公开过一些此类化合物的制备方法。
3、专利申请cn 102503922 a中公开了一类黄烷-3,4-二醇类衍生物的制备方法,但是该专利申请中所涉及的制备方法反应条件苛刻,所采用的lialh4试剂遇水会剧烈反应,需要反应溶剂的绝对无水,难以规模化放大生产,且后处理中lialh4的淬灭会导致最终产物发生聚合反应。
4、“chem.pharm.bull.53(12)1565—1569(2005)”公开了一种制备方法,但是其涉及内生真菌提取过程,工艺复杂,目前只适用于实验室毫克级别,不能用于工业化放大生产,同时收率低下,且不能绝对的控制氧化的选择性。
5、“heterocycles,vol.84,no.1,2012,pp.349—354.”公开了一种制备方法,其工艺流程如下:
6、
7、该工艺中每步反应的后处理的比较复杂,都需要进行一次柱层析纯化,总体收率偏低,不能实现公斤级的合成;同时,该工艺中只使用tbs对酚羟基进行保护,未对3-oh醇羟基进行保护,放大生产过程中会得到不同构型的产物杂质。
8、因此,亟待一种更为高效环保的黄烷-3,4-二醇类衍生物的制备方法。
技术实现思路
2、具体地,本专利技术提供了一种如下式(i)所示的黄烷-3,4-二醇类衍生物的制备方法,
3、
4、其中,r1、r2和r3各自独立地为氢或羟基;r4选自h、甲基、乙基、-c(o)ch3、-ch2ch2osi(ch3)2c(ch3)3、-ch2ch2och2ch3、-ch2ch2och2ch2och2ch3;优选地,r4选自甲基、-ch2ch2och2ch3、-ch2ch2och2ch2och2ch3;
5、所述制备方法包括如下步骤:
6、
7、(1)化合物a与化合物racl或(ra)2nh发生取代反应,得到化合物b;所述反应在路易斯碱存在下进行,所述路易斯碱可以选自三乙胺、咪唑、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种或多种;式中ra选自三甲基硅基、三乙基硅基、二甲基苯基硅基;当r1为氢时,r1a为氢;当r1为羟基时,r1a与ra相同;当r2为氢时,r2a为氢;当r2为羟基时,r2a与ra相同;当r3为氢时,r3a为氢;当r3为羟基时,r3a与ra相同;
8、
9、(2)化合物b与化合物r4oh发生氧化反应,得到化合物c;所述反应在氧化剂以及亲核试剂存在下进行;所述氧化剂可以选自ddq、mno2、过氧单磺酸钾、k2s2o8、2-碘酰苯甲酸、氧化银、硝酸铈铵、三醋酸锰中的一种或多种;所述亲核试剂可以选自水、甲醇、乙醇、乙酸、叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷、乙二醇单乙醚、二乙二醇乙醚;
10、
11、(3)化合物c在反应溶剂中发生硅醚脱保护反应,得到化合物(i);所述反应在脱保护试剂存在下进行,所述脱保护试剂可以选自氟化铵、四丁基氟化铵、四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、氟化氢吡啶等含氟离子试剂以及氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、乙酸钠、三乙胺等路易斯碱试剂。
12、优选地,
13、上述步骤(1)中,化合物a与化合物racl或(ra)2nh的摩尔比为1:5~1:7;
14、上述步骤(2)中,化合物b与化合物r4oh的摩尔比为1:1.5~1:20;化合物b与氧化剂的摩尔比为1:1.5~1:6;
15、上述步骤(3)中,化合物c与脱保护试剂的摩尔比为1:1~1:6。
16、优选地,
17、上述步骤(1)在乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮中的一种或多种作为溶剂,0℃~30℃作为反应温度范围,1-12小时作为反应时间下进行;
18、上述步骤(2)在正己烷、正庚烷、正戊烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、环己烷、乙苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、叔丁基甲醚、1,4-二氧六环、水中的一种或多种作为反应溶剂,0℃~30℃作为反应温度范围,1-12小时作为反应时间下进行;
19、上述步骤(3)所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、三氯乙烷中的一种或多种,0℃~30℃作为反应温度范围,1-3小时作为反应时间下进行。
20、优选地,
21、上述步骤(1)中,反应后所得的反应液经过蒸除溶剂后,加入石油醚、正己烷,正庚烷、正戊烷和二氯甲烷中的一种或多种,冷却1-12小时后,可得高纯度的羟基保护中间体结晶产物(纯度>95%)。
22、上述步骤(2)中,反应后所得的反应液直接通过净化媒介过滤,然后用有机试剂洗涤,可得较高纯度的4-o-氧化中间体(化合物c的纯度>70%);
23、所述净化媒介为:硅胶粉、硅藻土、中性三氧化二铝、碱性三氧化二铝/活性炭或离子交换树脂。洗涤所用的有机试剂选自正己烷、正庚烷、正戊烷、二氯甲烷、环己烷、乙苯、甲苯、二甲苯、乙腈、氯苯、叔丁基甲醚和乙酸乙酯的一种或多种;
24、上述步骤(3)中,反应所得的终产物粗液溶解于异丙醇、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈或三氯乙烷中的一种或多种,重结晶两次,得高纯度的最终产物黄烷-3,4-二醇类衍生物(化合物(i)纯度>98%)。
25、本专利技术所用试剂和原料均市售可得。
26、本专利技术以黄烷-3-醇为底物,合成黄烷-3,4-二醇类衍生物。通过硅醚羟基保护、苄位氧化、羟基脱保护,连续三步操作,高选择性合成目标化合物,无须柱层析,适合工业上大规模合成。
27、有益效果
28、1、本专利技术可以连续操作,反应条件温和,每一步都无须柱层析纯化,降低了人力物力成本;
29、2、本专利技术所用反应原料价格低廉,操作简便,可以实现大规模的放大;
30、3、本专利技术的合成路线合成的黄烷-3,4-二醇类衍生物,纯度高达98%,连续操作综合产率可达到50%;
31、4、在本专利技术中由于3号位醇羟基被保护,因此,由于位阻的影响,可以高立体选择性的得到4-o-氧化中间体产物,实现对手性的精准控制,得到单一构型的黄烷-3,4-二醇类衍生物;
32、5、本专利技术利用含多本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如下式(I)所示的黄烷-3,4-二醇类衍生物的制备方法,
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:R4选自H、甲基、乙基、-C(O)CH3、-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH3。
3.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所述路易斯碱选自三乙胺、咪唑、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种或多种。
4.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)中所述氧化剂选自DDQ、MnO2、过氧单磺酸钾、K2S2O8、2-碘酰苯甲酸、氧化银、硝酸铈铵、三醋酸锰中的一种或多种;步骤(2)中所述亲核试剂选自水、甲醇、乙醇、乙酸、叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷、乙二醇单乙醚、二乙二醇乙醚。
5.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:步骤(3)中所述脱保护试剂选自含氟离子试剂或路易斯碱试剂;所述含氟离子试剂选自氟化铵、四丁基氟化铵、四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、氟化氢吡啶;所述路易斯碱试剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、乙酸钠、三乙胺。<
...【技术特征摘要】
1.一种如下式(i)所示的黄烷-3,4-二醇类衍生物的制备方法,
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:r4选自h、甲基、乙基、-c(o)ch3、-ch2ch2osi(ch3)2c(ch3)3、-ch2ch2och2ch3、-ch2ch2och2ch2och2ch3。
3.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所述路易斯碱选自三乙胺、咪唑、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种或多种。
4.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)中所述氧化剂选自ddq、mno2、过氧单磺酸钾、k2s2o8、2-碘酰苯甲酸、氧化银、硝酸铈铵、三醋酸锰中的一种或多种;步骤(2)中所述亲核试剂选自水、甲醇、乙醇、乙酸、叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷、乙二醇单乙醚、二乙二醇乙醚。
5.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:步骤(3)中所述脱保护试剂选自含氟离子试剂或路易斯碱试剂...
【专利技术属性】
技术研发人员:吕庆华,吴晓枫,梁耀福,张剑辉,
申请(专利权)人:朗华生物科学深圳有限公司,
类型:发明
国别省市:
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