【技术实现步骤摘要】
本申请涉及点突变亲本来源检测，特别是涉及一种检测点突变亲本来源的方法、装置和存储介质。
技术介绍
1、目前二代测序是最为广泛使用的测序方案，其优点在于高通量和测序快，能适应当前科研或者医疗行业大批量基因测序的需求。对于二代测序数据的分析往往会为科研或者疾病诊断带来丰富的信息，在对测序结果的分析中变异检测是非常重要的步骤，其能提供测序样本中发生的所有点突变信息。在先证者基因组中发生的某些与致病极为相关的点突变是当前遗传检测流程中主要关注的信息。
2、此外根据突变是新发还是遗传自父母，也能对疾病与点突变的相关性进一步确认。然而，现有的对点突变的常规分析流程中，并未对点突变的遗传来源，即亲本来源，进行深入分析，因此可能漏掉了某些导致疾病发生的重要信息。
3、人类基因组除性染色体外，都是二拷贝的常染色体，正常遗传情况下，先证者的常染色体都是从父母中各遗传一条，如果从父母某方中遗传得到的染色体上存在着突变，那么先证者将会获得此位置的突变。大多数情况下，先证者的突变都遗传自父母其中一方或者父母双方，先证者自身出现新发突变的比例较低。可能导致新发突变的因素有很多，但在遗传病分析中新发突变常被认为是一种严重的致病突变。
4、对于一些简单的情况，例如某突变只存在于父母中的某一方，则可以直接判断该突变来源于存在突变的一方。但是，在实际判断中有许多情况较为复杂，例如先证者和父母皆为杂合突变、先证者发生新发突变等情况；目前尚未有针对这些复杂情况进行亲本来源检测的方法。
5、因此，如何更准确有效的检测点突变
技术实现思路
1、本申请的目的是提供一种新的检测点突变亲本来源的方法、装置和存储介质。
2、为了实现上述目的，本申请采用了以下技术方案：
3、本申请的第一方面公开了一种检测点突变亲本来源的方法，包括以下步骤：
4、比对结果获取步骤，包括获取含待测突变位点位置的先证者和父母的家系三人的二代测序比对结果，即由原始二代测序结果比对到参考基因组上的匹配位置后形成的结果；
5、基因型分析步骤，包括根据二代测序比对结果分析获得待测突变位点所发生突变的基因型，即纯合或杂合，以及父母双方在该位点处的基因型；
6、亲本来源初步判断步骤，包括根据基因型和以下规则进行亲本来源初步判断：(1)待测突变位点为纯合突变，则判断亲本来源为父母双方；(2)待测突变位点为杂合突变，在该位点父母中某一方无突变，另一方有突变，则该待测突变位点来源于有突变的一方；(3)待测突变位点为杂合突变，在该位点父母中有一方为纯合突变，另一方为杂合突变，则该待测突变位点来源于纯合突变的一方；(4)待测突变位点为杂合突变，且在该位点父母双方皆为杂合突变，则将其标记为亲本杂合位点；(5)在待测突变位点相应的位点父母双方都没有突变，则将其标记为新发突变；
7、亲本杂合位点来源判断步骤，包括分别从先证者和父母的比对结果中提取出包含待测突变位点的所有比对结果，对所有比对结果的序列按照其比对到参考基因组的位置获取其对应的参考序列并将结果序列与该参考序列进行双序列比对；根据双序列比对结果的解析，分析得到每条比对结果序列上的所有碱基与参考基因组序列的对应位置关系，进而确认每条测序结果上的所有正常和突变位点；对所有比对结果中的正常和突变位点进行记录，包括记录位点上出现的碱基以及碱基出现的次数，对所有位点的碱基进行统计，按照以下方法进行亲本来源判断：方法一，根据所有含有待测突变的比对结果，分别拼接获得先证者和父母各自的一条包含待测突变的序列，对记录的所有碱基位置进行遍历，查看在这些碱基位置上是否明确遗传自父母双方中的某一方的碱基，若有明确遗传自一方的碱基存在，那么判断此待测突变位点的来源为该方；方法二，如果方法一不能发现任何碱基明确来源于父母双方中的某方，则分别对先证者和父母比对结果中包含该位点但在该位点上未发生突变的所有比对结果进行统计，分别拼接得到一条不包含待测突变的序列，同样的对所有碱基位置进行遍历，查看这些位点上是否有明确遗传自某一方的碱基，若有明确遗传自某一方的碱基，则判断先证者中此位点未突变的序列来自于该方，而此位点的突变则来自另一方，即待测突变位点来源于另一方；
8、新发突变判断步骤，包括分别从先证者和父母的比对结果中提取包含该待测位点的所有比对结果，对所有比对结果的序列按照其比对到参考基因组的位置获取其对应的参考序列并将结果序列与该参考序列进行双序列比对；根据双序列比对结果的解析，分析得到每条比对结果序列上的所有碱基与参考基因组序列的对应位置关系，进而确认每条测序结果上的所有正常和突变位点；对所有比对结果中的正常和突变位点进行记录，包括记录位点上出现的碱基以及碱基出现的次数，对所有位点的碱基进行统计，按照以下方法进行亲本来源判断：方法(1)，根据所有含有待测突变的比对结果，拼接获得先证者的包含待测突变的一条序列，而由于父母中不发生该目标突变，因此对父母结果拼接得到的是来自两条染色体链的碱基组合，对先证者拼接的序列联合父母中拼接得到的结果的所有位置进行遍历，判断先证者在这些位置上是否有明确来源于父母双方中的某一方的碱基，若有明确遗传自某一方的碱基，则判断此新发突变位点的来源为该方；方法(2)，如果方法(1)不能发现任何碱基明确来源于父母双方中的某方，则重新从先证者的比对结果中拼接获得先证者的不包含待测突变的一条序列，再对该序列联合方法(1)中拼接得到的父母结果，重复方法(1)中的遍历步骤，判断先证者在未发生突变的一条链上的任一碱基是否是直接遗传自父母某一方，若发现遗传自某一方的碱基，则判断该未发生突变的链来源于此方，而含有突变的链则来源于父母另一方；方法(3)如果方法(1)和方法(2)都不能判断新发突变的链来自于父母的哪一方，则对先证者和父母在该位点附近的比对结果的所有碱基按照位置进行重新统计，获得所有位置的碱基基因型，在其中查找先证者和父母三者都是杂合突变的位点，即相邻杂合位点，采用亲本杂合位点来源判断步骤对相邻杂合位点的亲本来源进行判断，根据相邻杂合位点的亲本来源，推导新发突变位点的亲本来源。
9、其中，亲本杂合位点来源判断步骤的方法一，即根据杂合突变位点中发生突变的链进行亲本来源分析，方法二即根据杂合突变位点中未发生突变的链进行亲本来源分析，可以理解，判断出未发生突变的链的来源与父母中的其中一方，则发生突变的链必然来源于另一方。
10、本申请中，新发突变是指新发的杂合突变，需要判断发生突变的链是来源于父母中的哪一方；并且，既然是新发突变，则意味着在该位点上，父母双方都没有突变；如果新发突变是纯合突变，则可以直接判断两条链的来源为父母双方。同样的，新发突变判断步骤中的方法(1)与亲本杂合位点来源判断步骤的方法一对应，是直接对发生突变的链进行亲本来源分析。方法(2)与亲本杂合位点来源判断步骤的方法二对应，是对未发生突变的链进行亲本来源分析。方法(3)是寻找新发突变位点附近的先证者和父母都是杂合本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种检测点突变亲本来源的方法，其特征在于：包括以下步骤，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述比对结果获取步骤中，所述二代测序比对结果包括测序结果匹配到参考基因组中的位置、测序质量、读段与参考基因组序列的匹配程度。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述亲本杂合位点来源判断步骤中，每个位置只保留出现超过5次的碱基；
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述新发突变判断步骤中，所述相邻杂合位点为方法(1)或方法(2)进行遍历的碱基位点范围内的杂合突变。
5.一种检测点突变亲本来源的装置，其特征在于：包括比对结果获取模块、基因型分析模块、亲本来源初步判断模块、亲本杂合位点来源判断模块、新发突变判断模块；
6.根据权利要求5所述的装置，其特征在于：所述比对结果获取模块中，所述二代测序比对结果包括测序结果匹配到参考基因组中的位置、测序质量、读段与参考基因组序列的匹配程度。
7.根据权利要求5所述的装置，其特征在于：所述亲本杂合位点来源判断模块中，每个位置只保留出现超过5次的碱基；
8.根据权利要求5-7任一项所述的装置，其特征在于：所述新发突变判断模块中，所述相邻杂合位点为方法(1)或方法(2)进行遍历的碱基位点范围内的杂合突变。
9.一种检测点突变亲本来源的装置，其特征在于：所述装置包括存储器和处理器；
10.一种计算机可读存储介质，其特征在于：所述存储介质中存储有程序，所述程序能够被处理器执行以实现权利要求1-4任一项所述的检测点突变亲本来源的方法。
...【技术特征摘要】
1.一种检测点突变亲本来源的方法，其特征在于：包括以下步骤，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述比对结果获取步骤中，所述二代测序比对结果包括测序结果匹配到参考基因组中的位置、测序质量、读段与参考基因组序列的匹配程度。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述亲本杂合位点来源判断步骤中，每个位置只保留出现超过5次的碱基；
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述新发突变判断步骤中，所述相邻杂合位点为方法(1)或方法(2)进行遍历的碱基位点范围内的杂合突变。
5.一种检测点突变亲本来源的装置，其特征在于：包括比对结果获取模块、基因型分析模块、亲本来源初步判断模块、亲本杂合位点来源判断模块、新发突变判断模块；
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【专利技术属性】
技术研发人员：何杰，窦浩宇，刘永初，燕攀，刘阳，李阳，
申请(专利权)人：深圳安吉康尔医学检验实验室，
类型：发明
国别省市：
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