本发明专利技术提供了一种姜黄素‑荜茇酰胺衍生物及其制备方法与应用，属于医药领域，所述姜黄素‑荜茇酰胺衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示；所述姜黄素‑荜茇酰胺衍生物对小细胞肺癌和非小细胞肺癌细胞肿瘤活性的半数抑制浓度仅为0.021±0.004μM和0.027±0.013μM；且实验表明，相较于荜茇酰胺和姜黄素，本发明专利技术提供的姜黄素‑荜茇酰胺衍生物能够有效抑制肿瘤细胞的克隆形成，且能够诱导小细胞肺癌和非小细胞肺癌细胞的凋亡，将其应用于肿瘤小鼠时，可有效抑制小鼠体内肿瘤的生长。
1、肺癌是死亡率最高的恶性肿瘤；通常可分为两种亚型，包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中，非小细胞肺癌是肺癌中最常见的类型，约占每年新发肺癌病例的85％。目前，以多西紫杉醇联合铂类或含铂双药化疗是肺癌患者的最佳治疗方案，但该方法的客观缓解率低，半数生存期不足一年，且不良反应严重，尤其是心脏毒性。临床研究表明，约70％接受化疗的患者最终会出现耐药，这也是导致肺癌患者治疗失败或死亡的主要原因。因此，临床迫切需要开发活性高、副作用少，且能选择性杀伤肺癌细胞的药物。而从天然产物中开发具有高效、低毒的抗肿瘤药物具有独特的优势，是研发抗肿瘤药物的重要途径之一。
2、姜黄素(curcumin)是从姜黄、郁金、莪术等根茎中提取的一种多酚，在包括乳腺癌、肺腺癌、肝癌、消化道肿瘤以及前列腺癌等多种癌症中能够发挥抗肿瘤作用，且安全性较高，毒副作用较小。姜黄素可通过抑制增殖、诱导细胞凋亡和自噬，以及抑制转移和逆转耐药，发挥抗肿瘤活性。但由于其存在生物利用度低和水溶性很差的缺点，导致姜黄素的临床开发受到了极大的限制。
3、荜茇酰胺(piperlongumine)是提取自中药荜茇及相关植物中的一种生物碱，对多种肿瘤细胞具有抗肿瘤作用。研究发现，荜茇酰胺对非小细胞肺癌细胞具有明显的杀伤作用，而且其可通过诱导细胞凋亡和自噬，在多西他赛耐药的肺癌细胞中表现出较强的抗肿瘤活性。但荜茇酰胺存在效价低、水溶性很差的缺点，限制了其潜在的临床价值。
/>技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种姜黄素-荜茇酰胺衍生物及其制备方法与应用，所述姜黄素-荜茇酰胺衍生物能够显著抑制小细胞肺癌和非小细胞肺癌的增殖，并诱导其凋亡。
2、为实现上述目的，本专利技术提供了以下技术方案：
3、本专利技术提供了一种姜黄素-荜茇酰胺衍生物，所述姜黄素-荜茇酰胺衍生物的结构式如式(ⅰ)所示：
4、
5、本专利技术还提供了一种姜黄素-荜茇酰胺衍生物的制备方法，包括如下步骤：
6、(1)将4-羟基-3-甲氧基苯甲醛与无水二氯甲烷混合，并依次加入3,4-二氢-2h-吡喃、吡啶对甲苯磺酸盐，反应4～6h，获得式(ⅱ)所示化合物；
7、
8、(2)将氢化钠与无水四氢呋喃混合，加入含有1-boc-2-哌啶酮和式(ⅱ)所示化合物的无水四氢呋喃溶液，反应3～5h，获得式(ⅲ)所示化合物；
9、
10、(3)将(ⅳ)所示化合物与无水二氯甲烷混合，依次加入草酰氯和二甲基甲酰胺，反应4～6h，获得式(ⅴ)所示化合物；
11、
12、(4)将式(ⅲ)所示化合物与无水四氢呋喃混合，在含有氮气的环境中加入正丁基锂，搅拌25～35min，加入含有式(ⅴ)所示化合物的无水四氢呋喃溶液，反应3～5h，获得式(ⅵ)所示化合物；
13、
14、(5)将式(ⅵ)所示化合物置于含有甲醇和四氢呋喃的溶液中，再加入盐酸溶液，反应1～3h，获得式(ⅰ)所示化合物。
15、优选的，步骤(1)所述反应的温度为30～50℃，所述反应时伴随搅拌，所述反应后还包括依次进行的淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩和纯化处理步骤；所述淬灭的试剂为水，所述萃取的试剂为乙酸乙酯，所述洗涤的试剂为水和饱和氯化钠溶液，所述干燥的试剂为硫酸镁，所述浓缩的方式为真空浓缩，所述纯化的方法为硅胶色谱柱法。
16、优选的，步骤(2)所述反应的温度为20～30℃，所述反应时伴随搅拌，所述反应后还包括依次进行的淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩和纯化处理步骤；所述淬灭的试剂为饱和氯化铵溶液，所述萃取的试剂为乙酸乙酯，所述洗涤的试剂为水和氯化钠溶液，所述干燥的试剂为硫酸镁，所述浓缩的方式为真空浓缩，所述纯化的方法为硅胶色谱柱法。
17、优选的，步骤(3)所述反应的温度为20～30℃，所述反应时伴随搅拌，所述反应4～6h后进行旋转蒸发处理，并对旋转蒸发后的残留物进行干燥处理。
18、优选的，步骤(4)所述搅拌的温度为20～30℃，并在搅拌后，加入含有式(ⅴ)所示化合物的无水四氢呋喃溶液前将溶液冷却至-70～-80℃，再次搅拌5～10min；所述反应的温度为20～30℃，所述反应时伴随搅拌；所述反应3～5h后依次使用饱和氯化铵溶液淬灭、乙酸乙酯萃取、硫酸镁干燥，并进行真空浓缩及硅胶色谱柱纯化处理。
19、优选的，步骤(5)所述反应的温度为20～30℃，所述反应时伴随搅拌，所述反应后还包括依次进行的淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩和纯化处理步骤；所述淬灭的试剂为水，所述萃取的试剂为乙酸乙酯，所述洗涤的试剂为水和饱和氯化钠溶液，所述干燥的试剂为硫酸镁，所述浓缩的方式为真空浓缩，所述纯化的方法为硅胶层析法。
20、本专利技术还提供了所述的姜黄素-荜茇酰胺衍生物在制备治疗癌症的药物中的应用。
21、优选的，所述癌症为肺癌，所述肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
22、本专利技术还提供了所述的姜黄素-荜茇酰胺衍生物在制备抑制癌细胞增殖或诱导癌细胞凋亡的药物中的应用。
23、与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
24、本专利技术提供了一种姜黄素-荜茇酰胺衍生物，所述衍生物对小细胞肺癌细胞h446和非小细胞肺癌细胞h1299的半数抑制浓度ic50值分别为0.021±0.004μm、0.027±0.013μm，显著低于荜茇酰胺和姜黄素的半数抑制浓度；且本专利技术提供的姜黄素-荜茇酰胺衍生物能够有效抑制肿瘤细胞克隆的形成，并能显著诱导小细胞肺癌和非小细胞肺癌细胞的凋亡，将其应用于肿瘤小鼠时，可有效抑制小鼠体内肿瘤的生长；本专利技术提供的衍生物能够有效解决现有技术中存在的姜黄素的生物利用度低、水溶性差以及荜茇酰胺存在的效价低、水溶性差等的问题。
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【技术保护点】
1.一种姜黄素-荜茇酰胺衍生物，其特征在于，所述姜黄素-荜茇酰胺衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：
2.一种姜黄素-荜茇酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的温度为30～50℃，所述反应时伴随搅拌，所述反应后还包括依次进行的淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩和纯化处理步骤；所述淬灭的试剂为水，所述萃取的试剂为乙酸乙酯，所述洗涤的试剂为水和饱和氯化钠溶液，所述干燥的试剂为硫酸镁，所述浓缩的方式为真空浓缩，所述纯化的方法为硅胶色谱柱法。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的温度为20～30℃，所述反应时伴随搅拌，所述反应后还包括依次进行的淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩和纯化处理步骤；所述淬灭的试剂为饱和氯化铵溶液，所述萃取的试剂为乙酸乙酯，所述洗涤的试剂为水和氯化钠溶液，所述干燥的试剂为硫酸镁，所述浓缩的方式为真空浓缩，所述纯化的方法为硅胶色谱柱法。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应的温度为20～30℃，所述反应时伴随搅拌，所述反应4～6h后进行旋转蒸发处理，并对旋转蒸发后的残留物进行干燥处理。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述搅拌的温度为20～30℃，并在搅拌后，加入含有式(Ⅴ)所示化合物的无水四氢呋喃溶液前将溶液冷却至-70～-80℃，再次搅拌5～10min；所述反应的温度为20～30℃，所述反应时伴随搅拌；所述反应3～5h后依次使用饱和氯化铵溶液淬灭、乙酸乙酯萃取、硫酸镁干燥，并进行真空浓缩及硅胶色谱柱纯化处理。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述反应的温度为20～30℃，所述反应时伴随搅拌，所述反应后还包括依次进行的淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩和纯化处理步骤；所述淬灭的试剂为水，所述萃取的试剂为乙酸乙酯，所述洗涤的试剂为水和饱和氯化钠溶液，所述干燥的试剂为硫酸镁，所述浓缩的方式为真空浓缩，所述纯化的方法为硅胶层析法。
8.如权利要求1所述的姜黄素-荜茇酰胺衍生物在制备治疗癌症的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述癌症为肺癌，所述肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
10.如权利要求1所述的姜黄素-荜茇酰胺衍生物在制备抑制癌细胞增殖或诱导癌细胞凋亡的药物中的应用。
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【技术特征摘要】
1.一种姜黄素-荜茇酰胺衍生物，其特征在于，所述姜黄素-荜茇酰胺衍生物的结构式如式(ⅰ)所示：
2.一种姜黄素-荜茇酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的温度为30～50℃，所述反应时伴随搅拌，所述反应后还包括依次进行的淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩和纯化处理步骤；所述淬灭的试剂为水，所述萃取的试剂为乙酸乙酯，所述洗涤的试剂为水和饱和氯化钠溶液，所述干燥的试剂为硫酸镁，所述浓缩的方式为真空浓缩，所述纯化的方法为硅胶色谱柱法。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的温度为20～30℃，所述反应时伴随搅拌，所述反应后还包括依次进行的淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩和纯化处理步骤；所述淬灭的试剂为饱和氯化铵溶液，所述萃取的试剂为乙酸乙酯，所述洗涤的试剂为水和氯化钠溶液，所述干燥的试剂为硫酸镁，所述浓缩的方式为真空浓缩，所述纯化的方法为硅胶色谱柱法。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应的温度为20～30℃，所述反应时伴随搅拌，所述反应4～6h后进行旋转蒸发处理，并对旋转蒸发...
【专利技术属性】
技术研发人员：张倩雯，王坤，惠敏，刘志国，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：
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