【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，特别涉及一种水溶性雷公藤甲素前药化合物及其合成方法和应用。
技术介绍
1、特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，ipf)是一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱，最终导致肺间质纤维化为主要特征的进行性下呼吸道疾病。ipf具有致死性和不可逆性，以干咳和进行性呼吸困难为特征，可发展为呼吸衰竭，甚至导致死亡。全球ipf患病率为0.33-4.51/10000人，发病率为0.09-1.30/10000人，其中男性发病率略高于女性。大多数ipf患者会在出现症状后2-5年内病情恶化至疾病晚期。ipf患者的中位生存期为2-3年，5年生存率低于30％，死亡率随年龄增长而增加。吡非尼酮和尼达尼布是美国fda批准用于治疗ipf的上市药物，但这两种药物只能减缓ipf患者肺功能的进展，对逆转肺纤维化的效果甚微，而且都有严重的不良反应。肺移植是目前临床上治疗ipf的唯一有效方法，但移植后的5年存活率不到42％。因此，迫切需要开发可减轻或延缓肺纤维化的新型候选药物，这对于改善ipf患者的生存质量和降低死亡率非常重要。
2、雷公藤甲素(triptolide，tp)又称雷公藤内酯、雷公藤内酯醇，是一种从卫矛科雷公藤属植物雷公藤中分离出来的环氧二萜内酯化合物，药理研究表明，tp具有很强的抗炎、免疫抑制、抗生育和抗肿瘤作用。重要的是，一些研究证明了tp在延缓和抑制肺组织纤维化方面的治疗效果。尽管tp对肺纤维化有一定的药理活性，使其极有可能成为有前途的ipf候选新药，但由于其水溶性差，对消化系统
3、受限于其难溶于水的特性，对tp进行结构修饰，设计与合成具有良好药代动学特性的新型水溶性tp衍生物，是降低毒性的主要途径之一。目前主要基于前药原理，通过在tp游离的羟基引入水溶性结构，经过体内代谢后变为有活性的tp，这一过程可以改变母体药物的体内药动学特性。目前已有两种进入临床研究的水溶性tp衍生物：1)pg490-88是c-14-琥珀酰雷公藤内酯钠盐，在机体内通过酯酶水解代谢转化生成tp，但由于个体之间代谢酶差异，使得pg490-88在体内转化缓慢且不完全，终止于ι期临床研究；2)minnelide是c-14-磷酸氧甲基雷公藤内酯钠盐，在体内被磷酸酯酶水解转化生成tp，作为抗胰腺癌药物，minnelide已完成ⅱ期临床研究。前述两种tp衍生物在机体内的激活都依赖体内的代谢酶转化，易受机体代谢酶个体差异表达的影响，其转化为tp的程度难以预测，存在降解释放过快或转化不完全等弊端。因此，尽管已有大量针对雷公藤甲素的研究，但是雷公藤甲素水溶性低、毒副作用大、前药转化不理想的问题仍然突出，如何在提高雷公藤甲素前药水溶性和降低毒副作用的基础上，实现其在体内稳定转化为具有生物活性的雷公藤甲素，是前药能够安全有效地应用于临床所亟需解决的关键问题。
技术实现思路
1、针对现有技术雷公藤甲素水溶性低、毒副作用大、前药转化不理想等的问题，本专利技术提供了一种水溶性雷公藤甲素前药化合物及其制备方法，并提供了水溶性雷公藤甲素前药化合物在制备治疗抗特发性肺纤维化药物中的应用。
2、为实现上述目的，本专利技术具体通过以下技术方案实现：
3、本专利技术第一方面提供了一种水溶性雷公藤甲素前药化合物，为如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐：
4、
5、式中，r1、r2、r3和r4独立地选自氢、甲基或乙基；或者，r1和r2独立地选自氢、甲基或乙基，r3和r4与其键合的c原子相互结合形成苯基、环己烷基或环戊烷基；或者，r1和r3独立地选自氢、甲基或乙基，r2和r4与其键合的n原子和c原子相互结合形成吡咯烷基。
6、进一步地，r1和r2独立地选自氢、甲基或乙基，r3和r4选自氢；或者，r1和r2独立地选自氢、甲基或乙基，r3和r4与其键合的c原子相互结合形成苯基；或者，r1选自氢、甲基或乙基，r3选自氢，r2和r4与其键合的n原子和c原子相互结合形成吡咯烷基。
7、具体地，所述水溶性雷公藤甲素前药化合物选自tp-dea1至tp-dea4中的任意一种或其药学上可接受的盐；
8、
9、本专利技术第二方面提供了如上所述的水溶性雷公藤甲素前药化合物的制备方法，包括以下步骤：
10、s1、将雷公藤甲素和对硝基苯基氯甲酸酯溶于有机溶剂a中，在惰性气体保护下，加入碱和催化剂a，进行酯化反应，得到式a化合物；
11、式a化合物的结构式为：
12、
13、s2、将式a化合物和式b化合物溶于有机溶剂b中，加入催化剂b，进行酰化反应，得到式c化合物；
14、式b化合物的结构式为：
15、
16、式c化合物的结构式为：
17、
18、s3、将式c化合物溶于有机溶剂c中，加入有机酸，进行脱氨基保护剂反应，得到式i化合物；
19、上述式中，r1、r2、r3和r4独立地选自氢、甲基或乙基；或者，r1和r2独立地选自氢、甲基或乙基，r3和r4与其键合的c原子相互结合形成苯基、环己烷基或环戊烷基；或者，r1和r3独立地选自氢、甲基或乙基，r2和r4与其键合的n原子和c原子相互结合形成吡咯烷基；r5选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧基苄基。
20、进一步地，步骤s1中，所述雷公藤甲素、所述对硝基苯基氯甲酸酯、所述碱和所述催化剂a的摩尔比为1：5：5：5，所述碱为三乙胺，所述催化剂a为4-二甲氨基吡啶。
21、进一步地，步骤s2中，所述式a化合物、所述式b化合物和所述催化剂b的摩尔比为1：1-1.6：0.6-1.6，所述催化剂b为三乙胺或n,n-二异丙基乙胺。
22、进一步地，步骤s2中，所述式b化合物选自下式中的至少一种：
23、
24、进一步地，步骤s3中，所述有机酸为三氟乙酸或含溴化氢的醋酸溶液。
25、本专利技术第三方面提供了如上所述的水溶性雷公藤甲素前药化合物在制备治疗抗特发性肺纤维化药物中的应用。
26、本专利技术第四方面提供了一种药物组合物，包括如上所述的水溶性雷公藤甲素前药化合物和药学上可接受的辅料。
27、本专利技术的优点及积极效果为：
28、本专利技术通过在雷公藤甲素(tp)的c-14位羟基上引入乙二胺类似结构，且二者通过酰胺键连接，形成雷公藤前药化合物，该化合物在水中的溶解度可达到2mg/ml以上，相比于母药tp的溶解性提高了100倍以上，而且该前药化合物在机体内通过分子内环化-消除反应释放母药tp，避免了由于机体代谢酶的表达差异而引起的药物活性或毒性差异，具有前药转化速率稳定、药物半衰期延长等优势，良好的水溶性和稳定的转化速率保证了药物的体内吸收和药效的发挥，有利于减少不良反应，大大降低其毒副作用，并提高抗特发性肺纤维化的治疗效果。本专利技术为治疗特本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种水溶性雷公藤甲素前药化合物，其特征在于，为如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的水溶性雷公藤甲素前药化合物，其特征在于，R1和R2独立地选自氢、甲基或乙基，R3和R4选自氢；
3.根据权利要求1所述的水溶性雷公藤甲素前药化合物，其特征在于，所述水溶性雷公藤甲素前药化合物选自TP-DEA1至TP-DEA4中的任意一种或其药学上可接受的盐；
4.一种水溶性雷公藤甲素前药化合物的制备方法，其特征在于，用于制备如权利要求1-3任一项所述的水溶性雷公藤甲素前药化合物，包括以下步骤：
5.据权利要求4所述的水溶性雷公藤甲素前药化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述雷公藤甲素、所述对硝基苯基氯甲酸酯、所述碱和所述催化剂A的摩尔比为1：5：5：5，所述碱为三乙胺，所述催化剂A为4-二甲氨基吡啶。
6.据权利要求4所述的水溶性雷公藤甲素前药化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述式A化合物、所述式B化合物和所述催化剂B的摩尔比为1：1-1.6：0.6-1.6，所述催化剂B为三乙胺或N,N-
7.据权利要求4所述的水溶性雷公藤甲素前药化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述式B化合物选自下式中的至少一种；
8.据权利要求4所述的水溶性雷公藤甲素前药化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述有机酸为三氟乙酸或含溴化氢的醋酸溶液。
9.如权利要求1-3任一项所述的水溶性雷公藤甲素前药化合物在制备治疗抗特发性肺纤维化药物中的应用。
10.一种药物组合物，包括如权利要求1-3任一项所述的水溶性雷公藤甲素前药化合物和药学上可接受的辅料。
...【技术特征摘要】
1.一种水溶性雷公藤甲素前药化合物，其特征在于，为如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的水溶性雷公藤甲素前药化合物，其特征在于，r1和r2独立地选自氢、甲基或乙基，r3和r4选自氢；
3.根据权利要求1所述的水溶性雷公藤甲素前药化合物，其特征在于，所述水溶性雷公藤甲素前药化合物选自tp-dea1至tp-dea4中的任意一种或其药学上可接受的盐；
4.一种水溶性雷公藤甲素前药化合物的制备方法，其特征在于，用于制备如权利要求1-3任一项所述的水溶性雷公藤甲素前药化合物，包括以下步骤：
5.据权利要求4所述的水溶性雷公藤甲素前药化合物的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述雷公藤甲素、所述对硝基苯基氯甲酸酯、所述碱和所述催化剂a的摩尔比为1：5：5：5，所述碱为三乙胺，所述催化...
【专利技术属性】
技术研发人员：彭志红，宋蔚，陈雨涵，杨智明，李雯，梁美玉，范力，吴怡媛，陈勇，
申请(专利权)人：湖北大学，
类型：发明
国别省市：
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