【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，尤其涉及β-咔伯啉生物碱类化合物在制备预防和/或治疗纤维化疾病药物中的应用。
技术介绍
1、慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,ckd)是一种由体内和体外多种因素引起的常见慢性疾病。慢性肾病(ckd)引发细胞和细胞外基质反应的复杂程序，这在短期内可能有有益的影响，然而当激活时间过长时，会导致肾脏结构受损，细胞功能障碍、实质瘢痕进而最终发展成肾衰竭。
2、肾脏纤维化(renal fibrosis,rf)，是各种进行性肾脏病(ckd)的病理标志和共同通路，也是肾功能不全的主要决定因素和可靠的愈后指标，其主要表现为组织硬化、肾小管球萎缩等。但本质上，肾纤维化的形成是各种肾组织损伤愈合失败的过程。纤维化在肺、肝、皮等其它组织器官也均可发生，但其机制是近乎相同的。纤维化的形成主要由以下个部分组成：1、损伤后炎症反应和炎症细胞的浸润；2、成纤维细胞增殖；3、胞外基质(extracellular matrix ecm)沉积。每个病理过程之间相互促进导致纤维化的进展，最终导致器官组织的损坏和功能的丧失。然而，迄今为止，仍然缺乏专门针对肾纤维化本身的有效治疗方法。目前提出的通过对多个靶点的抑制或过表达来逆转或抑制纤维化进展的治疗方法，然而转化为临床环境时，这些治疗剂都面临诸如安全性或效率不足等障碍，继而很难应用于临床。因此，目前还没有可以有效治疗器官纤维化的药物。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是提供β-咔伯啉生物碱类化合物
2、为了解决上述问题，本专利技术提出以下技术方案：
3、本专利技术提供β-咔伯啉生物碱类化合物在制备预防和/或治疗纤维化疾病药物中的应用，所述的β-咔伯啉生物碱类化合物为tb-68d及其衍生物，结构式如下：
4、其中，对于衍生物中r1、r2基团的选择如下：
5、
6、进一步地，所述纤维化疾病包括肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化和皮肤纤维化等纤维化疾病或由纤维化诱发的疾病。
7、需要说明的是，本专利技术提供的β-咔伯啉生物碱类化合物的药物新用途，tb-68d及其衍生物均为文献已有报道的化合物，其制备方法也是本领域技术人员所熟知的。例如，专利cn 115872991 a中给出了tb-68d及其衍生物的具体制备方法。
8、具体地，本专利技术所述的肺纤维化疾病是药物性肺纤维化，特发性肺纤维化(ipf)，结节病、尘肺、过敏性肺炎和放射线等诱发的肺纤维化，其他病因未明的肺纤维化，以及由肺纤维化诱发的疾病。
9、所述的肝纤维化是病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性疾病、脂肪肝、营养不良、慢性充血性心力衰竭和药物等不同原因引起的肝脏纤维化，其他病因未明的肝脏纤维化，以及由肝纤维化诱发的疾病。
10、所述的肾纤维化是高血压、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、肾移植排斥、肾盂肾炎、肾结石、高血脂、糖尿病、高尿酸尿症、高钙尿症等原因引起的肾脏纤维化，其他病因未明的肾脏纤维化，以及由肾纤维化诱发的疾病。
11、所述的皮肤纤维化是药物性纤维化，特发性皮肤纤维化、遗传等诱发的皮肤纤维化，其他病因未明的皮肤纤维化，以及由皮肤纤维化诱发的疾病。
12、其他方面，本专利技术提供一种预防和/或治疗器官及组织纤维化疾病的药物组合物，所述药物组合物包括所述的β-咔伯啉生物碱类化合物，所述的β-咔伯啉生物碱类化合物为唯一活性成份。
13、以本专利技术所述tb-68d及其衍生物制备的抗肺、肝、肾、皮肤纤维化药物中，其药物活性成分可以是所述的tb-68d及其衍生物，也可以是其药学上可接受的盐。
14、具体地，本专利技术提供的如上所述的化合物的药学上可接受的盐可以为：钠盐、钾盐、铵盐、氨基酸盐、乳酸盐、盐酸盐、磷酸盐、醋酸盐、苹果酸盐、枸椽酸盐或天冬氨酸盐等，本专利技术不对药物盐做具体限定。
15、进一步地，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体和/或辅剂。
16、在本专利技术中，可将本专利技术的tb-68d及其衍生物作为活性成分配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的载体介质；配制好的药物可以通过常规途径进行给药，包括但并不限口服、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、皮内、或局部给药。
17、当本专利技术的药物组合物的剂型为用于口服施用的药物时，其含有安全有效量的本专利技术的tb-68d及其衍生物以及药学上可接受的载体和/或辅剂，口服施用的药物可制成片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、乳剂、糖浆剂、软膏剂、栓剂等常用剂型；本专利技术中，不对载体和/或辅剂做具体限定。
18、本专利技术的药物组合物还可以被制成注射剂，可以在无菌操作环境下与注射用水、生理盐水、葡萄糖水制成注射剂，上述注射剂可通过常规方法进行制备。
19、与现有技术相比，本专利技术所能达到的技术效果包括：
20、本专利技术提供了β-咔伯啉生物碱类化合物tb-68d及其衍生物在tgf-β1诱导细胞形成纤维化模型中，tb-68d及可以抑制纤连蛋白、i型胶原蛋白、α-平滑肌动蛋白三个目的蛋白的表达，具有抗肾纤维化活性，其中衍生物ytb-8，在体外实验中发现其对肝、肺、皮肤成纤维细胞也具有较好的抗纤维化活性，提示其能够在制备预防和/或治疗器官及组织纤维化疾病药物的新用途，为治疗纤维化疾病提供了新思路。
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1.β-咔伯啉生物碱类化合物在制备预防和/或治疗纤维化疾病药物中的应用，所述的β-咔伯啉生物碱类化合物为TB-68d及其衍生物，结构式如下：
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述纤维化疾病包括肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化和皮肤纤维化疾病或由纤维化诱发的疾病。
3.一种预防和/或治疗纤维化疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括所述的β-咔伯啉生物碱类化合物，所述的β-咔伯啉生物碱类化合物为唯一活性成份。
4.如权利要求3所述的所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体和/或辅剂。
5.如权利要求3所述的所述药物组合物，其特征在于，所述纤维化疾病包括肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化和皮肤纤维化疾病或由纤维化诱发的疾病。
【技术特征摘要】
1.β-咔伯啉生物碱类化合物在制备预防和/或治疗纤维化疾病药物中的应用，所述的β-咔伯啉生物碱类化合物为tb-68d及其衍生物，结构式如下：
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述纤维化疾病包括肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化和皮肤纤维化疾病或由纤维化诱发的疾病。
3.一种预防和/或治疗纤维化疾病的药物组合物，其特征在于，所述...
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