【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在预防或治疗呼吸道病毒感染的方法中使用的格瑞弗森(griffithsin，grft)，其中所述grft是被包封的。优选的实施例是靶向纳米载体介导的grft的递送和非包封的grft的组合，以递送到感染或易感于呼吸道病毒的clr阳性细胞或crd阳性细胞。
技术介绍
1、许多通过呼吸道进入患者体内的病毒具有引起大流行病情况的可能性。一个在开始时被低估的例子是冠状病毒疾病2019(covid-19)，其由被称为sars-cov-2的新型冠状病毒引起。缩写“sars”代表“严重急性呼吸综合征”(severe acute respiratory syndrome)。截至2021年5月30日，covid-19已在全世界约1.71亿人中确诊，死亡人数超过350万，即死亡率约为2.3％。这是一个全世界范围内大流行病的例子，但是过去已经有候选者具有(理论上)引起类似破坏的能力，幸运的是这种破坏没有发生，例如流感病毒a/h1n1(猪流感)、流感病毒a/h5n1(禽流感)、冠状病毒sars-cov-1或冠状病毒mers-cov。
2、这些病毒中的大多数引起诸如干咳、发热、头痛、流鼻涕和疲劳的症状。病毒在人与人之间传播。液滴感染是主要的传播模式。传播可以直接发生，从人到人，或间接通过手与口腔粘膜、鼻或眼结膜之间的接触发生。已报道了被仅表现出轻微或非特异性疾病症状的个体所感染的人。
3、与其他发展为败血症的急性传染病不同，covid-19的严重病程似乎显示从最初症状发作到危及生命的(主要是)肺功能恶化的长期进展，包括呼
4、对于有效预防或治疗呼吸道病毒感染或避免这些疾病的严重病程存在着迫切需要。对于covid-19，目前的焦点是开发新的治疗剂，包括抗病毒剂和疫苗。第一种疫苗在2020年第4季度被批准。然而，仍然没有足够的疫苗可用来满足全世界的需求。因此，大流行病仍然会继续，对于使用现有的、经批准的、经证明安全性的疗法来预防和/或治疗covid-19存在迫切需要，以解决将不断上升的死亡率降低的迫切需要。具有良好安全性的一种已知药物是格瑞弗森(grft)。据报道，它是一种用于治疗hiv的高效广谱抗病毒凝集素((lee,c.,mar.drugs 2019,17:567)和冠状病毒科病毒(j.of virology,2010,vol.84,no.5,pp.2511-2521)。
5、grft是由121个氨基酸组成的碳水化合物结合蛋白，大小为12.7kda。它在31位具有独特的氨基酸残基，其与20种标准氨基酸中的任何一种都不匹配。它最初是从由新西兰海岸的水域中收集的凋毛藻属(griffithsia sp)红藻的水提取物中分离的。美国国家癌症研究所的研究者首次报道了其在t-淋巴母细胞中对hiv-1的强细胞保护活性。就结构分类而言，grft是木菠萝凝集素(jacalin)相关的凝集素，其含有三个具有三棱柱形状的反平行四链β-片的重复序列。它被称为结构域交换二聚体，因为形成二聚体的一个蛋白质的两条β链显示出与其对应物相同的两条β链的结构域交换特性。它在每个单体上具有三个相同的碳水化合物结合位点(位于残基20-34、58-76和96-120内)，具有三个保守的富含甘氨酸的重复序列(ggsgg)(lee,c.,mar.drugs 2019,17:567)。
技术实现思路
1、本专利技术人已经发现，对于由呼吸道病毒引起的感染，作为预防或治疗的一种选择，纳米包封的grft与游离(非包封的)grft相比具有优势，特别是对于由sars-cov-2引起的冠状病毒感染或流感病毒感染。
2、通常，细胞靶向的纳米载体是用于将包封的化合物特异性递送至表达相应靶向结构的给定细胞类型的合适载体。当被治疗性应用时，这种技术高度专注于将化合物递送至所选的细胞类型。例如，先前已经表明，需要通过靶向脂质体递送的化合物选择性地到达所选的细胞类型，例如髓样树突状细胞(myeloid dendritic cell，mdc)，并将其内容物递送到这样的细胞中(gieseler rk et al.,scand j immunol.2004；59:415-24；wo 2005/092288 a1)。
3、因此，本专利技术涉及一种活性剂复合物，所述活性剂复合物包含：包封在基于脂质或基于聚合物的纳米载体中的grft，和在所述纳米载体表面上的至少一种细胞特异性靶向配体；其中该靶向配体特异性结合至糖类识别结构域(crd)阳性的细胞表面上的受体，该细胞感染或易感于呼吸道病毒；该活性剂复合物用于预防或治疗由呼吸道病毒，特别是流感病毒或冠状病毒引起的感染的方法中。
4、在特别优选的实施例中，本专利技术涉及药物联合体，该药物联合体包含：
5、(a)活性剂复合物，其包含：包封在基于脂质或基于聚合物的纳米载体中的grft，和在所述纳米载体的外表面上的至少一种细胞特异性靶向配体，其中所述靶向配体特异性结合至crd阳性细胞或clr阳性的细胞表面上的受体，这些细胞感染或易感于呼吸道病毒；以及
6、(b)非包封的grft
7、该药物联合体用于预防或治疗由呼吸道病毒引起的感染，特别是冠状病毒感染或流感病毒感染的方法中。
8、grft作为试剂复合物的活性剂部分，在其外表面上提供靶向配体，特异性识别c-型凝集素受体(c-type lectin receptor，clr)或糖类识别结构域(carbohydraterecognition domain，crd)，并实现细胞内摄取。本文公开的靶向系统由包含纳米载体，特征在于靶向配体直接嵌入其外表面；或者，这种靶向配体可以外部定位在嵌入纳米载体外表面的间隔子上，从而提供所需的附加特征。可选地，靶向系统可以进一步补充有促进包封的活性剂的细胞内(即，具体地，内体)释放的试剂。
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1.一种活性剂复合物，其包含：被包封在基于脂质或基于聚合物的纳米载体中的作为活性剂的格瑞弗森(GRFT)，和在所述纳米载体的表面上的至少一种细胞特异性靶向配体；其中所述靶向配体特异性结合至CRD阳性细胞或CLR阳性细胞的表面上的受体，所述CRD阳性细胞或CLR阳性细胞被呼吸道病毒感染或易感于呼吸道病毒，
2.根据权利要求1所述的用于所述用途的活性剂复合物，其中所述靶向配体是小的化学化合物、抗体、抗体片段、糖、肽或适体。
3.根据权利要求1所述的用于所述用途的活性剂复合物，其包含：包封在脂质体中的格瑞弗森，和在所述脂质体外表面上的作为靶向配体的至少一种碳水化合物或其衍生物；其中所述靶向配体特异性结合至细胞表面上的表达C-型凝集素样糖类识别结构域(CRD)的受体或具有糖类识别结构域的其它受体。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于所述用途的活性剂复合物，其中所述CRD阳性细胞或CLR阳性细胞选自：气道上皮细胞，淋巴或血液系统的内皮细胞，和免疫细胞。
5.根据权利要求4所述的用于所述用途的活性剂复合物，其中所述免疫细胞是骨髓驻留型髓样
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于所述用途的活性剂复合物，其中所述呼吸道病毒是呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、偏肺病毒、鼻病毒、腺病毒、博卡病毒或冠状病毒。
7.根据权利要求6所述的用于所述用途的活性剂复合物，其中所述冠状病毒是SARS-CoV-1、MERS-CoV或SARS-CoV-2。
8.根据权利要求6所述的用于所述用途的活性剂复合物，其中所述流感病毒是流感病毒A、流感病毒B或流感病毒C或混合的人-动物类型。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的用于所述用途的活性剂复合物，其中所述活性剂复合物还包含一种或多种辅助因子，所述辅助因子包括二价阳离子、辅酶、酶激活剂或pH调节剂。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的用于所述用途的活性剂复合物，其中所述活性剂复合物通过经血管途径、皮下途径、皮内途径、骨髓导向途径、肺内途径、鼻内途径、眼内途径、腹膜内途径或静脉内途径注射给药。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的用于所述用途的活性剂复合物，其中所述靶向配体是单岩藻糖、岩藻多糖、胆甾烯-5-基氧基-N-(4-((1-亚氨基-2-D-硫代岩藻糖基乙基)氨基)烷基)甲酰胺(Fuc-C4-胆甾醇)或胆甾醇基-(4-(3-((2R,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)硫代脲基)丁基)氨基甲酸酯(硫脲-半乳糖-C4-胆甾醇)。
12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至11中任一项所限定的活性剂复合物和药学上可接受的载体，
13.一种药物联合体，其包含：(a)根据权利要求1至11中任一项所限定的活性剂复合物，和(b)非包封的格瑞弗森；
14.根据权利要求13所述的用于所述用途的药物联合体，其中(a)比(b)的比为10:1至1:10。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种活性剂复合物，其包含：被包封在基于脂质或基于聚合物的纳米载体中的作为活性剂的格瑞弗森(grft)，和在所述纳米载体的表面上的至少一种细胞特异性靶向配体；其中所述靶向配体特异性结合至crd阳性细胞或clr阳性细胞的表面上的受体，所述crd阳性细胞或clr阳性细胞被呼吸道病毒感染或易感于呼吸道病毒，
2.根据权利要求1所述的用于所述用途的活性剂复合物，其中所述靶向配体是小的化学化合物、抗体、抗体片段、糖、肽或适体。
3.根据权利要求1所述的用于所述用途的活性剂复合物，其包含：包封在脂质体中的格瑞弗森，和在所述脂质体外表面上的作为靶向配体的至少一种碳水化合物或其衍生物；其中所述靶向配体特异性结合至细胞表面上的表达c-型凝集素样糖类识别结构域(crd)的受体或具有糖类识别结构域的其它受体。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于所述用途的活性剂复合物，其中所述crd阳性细胞或clr阳性细胞选自：气道上皮细胞，淋巴或血液系统的内皮细胞，和免疫细胞。
5.根据权利要求4所述的用于所述用途的活性剂复合物，其中所述免疫细胞是骨髓驻留型髓样祖细胞、单核细胞、髓样树突状细胞、巨噬细胞、滤泡树突状细胞、浆细胞样树突状细胞、t淋巴细胞和自然杀伤细胞。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于所述用途的活性剂复合物，其中所述呼吸道病毒是呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、偏肺病毒、鼻病毒、腺病毒、博卡病毒或冠状病毒。
7.根据权利要求6所述的用于所述用途的活性剂复合物，其中所述冠状病...
【专利技术属性】
技术研发人员：马库斯·富尔克，卡伦·F·W·贝塞克，拉杰斯瓦拉·拉奥·潘奈姆，
申请(专利权)人：索米克生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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