一种卡维地洛磷酸二氢盐的晶体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种卡维地洛磷酸二氢盐的晶体及其制备方法，用Ｘ－射线粉末衍射图谱在衍射角２θ°、红外光谱及ＴＧ－ＤＴＡ的特征峰进行了定义。将卡维地洛固体溶于醇类和水的混合溶剂中，配置成４０～６０ｇ／Ｌ的悬浮液，加热到６０℃－８０℃使固体完全溶解，向溶液中滴加磷酸水溶液，然后将混合溶液冷却至１５℃～２５℃，再向混合溶液中滴加溶析剂，溶析剂用量是混合溶剂体积比的０．３５～０．６５倍。抽滤所形成的悬浮液，干燥卡维地洛磷酸二氢盐晶体产品至恒重。通过ＸＲＤ图谱和扫描电镜照片可以证实，产品结晶度高，晶体粒度较大、晶体表面光洁，过滤速度快。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物结晶
，特别涉及一种卡维地洛磷酸二氢盐晶体及其制备 方法。
技术介绍
卡维地洛(carvedilol)的化学名为(士)(咔唑_4_基氧基)_3_[[2_(1邻甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇，其化学结构式如下 卡维地洛是一种具有α-受体阻断活性的非选择性肾上腺激素阻断剂，其 α-阻断活性对身体某些部位的神经冲动反应有影响，β -肾上腺素受体阻断剂对血管有 扩张作用。它是一种具有多重作用的药物，主要用于治疗高血压、充血性心力衰竭和心绞痛 等疾病。卡维地洛在美国专利No. 4503067中被公开，该专利涵盖了将卡维地洛与等量的 有机或无机酸反应，从而形成在医学上可以接受的卡维地洛盐，如卡维地洛磷酸盐。卡维地洛含有α -羟基仲胺官能团，pKa为7.8。卡维地洛在碱性和中性介质中 的溶解度相对较低(<lyg/mL)。pH值降低时，卡维地洛在水中的溶解度先增大后减小， 室温下在PH = 7时其溶解度约为23 μ g/mL,在pH = 5附近时达到平稳值(约为100 μ g/ mL)，在pH值低于4时，由于受到其质子化形式和在原位形成相应的盐的作用，溶解度减小。 例如卡维地洛在模拟胃液的酸性介质中不溶，就是因为在原位生成卡维地洛盐酸盐。卡维地洛盐具有更大的水溶性和化学稳定性，在医学应用中比卡维地洛更具优 势，可以更大限度地发挥药物卡维地洛的作用。卡维地洛盐在哺乳动物体内通过胃肠道的 吸收，可以获得预期或延长的全身系统药物水平。专利中已报道的卡维地洛盐的形式有卡维地洛盐酸盐、卡维地洛醋酸盐、卡维地 洛乳酸盐、卡维地洛磷酸盐、卡维地洛磷酸一氢盐、卡维地洛磷酸二氢盐等。卡维地洛磷酸二氢盐可以分离得到纯的结晶固体，较之相应的卡维地洛游离碱或 其它卡维地洛制成的结晶盐，如盐酸盐，具有更高的水溶性。该盐也具有提高制剂中卡维地 洛稳定性的优点，因为对药物降解起关键作用的部分，即连接在卡维地洛母核结构上的胺 基官能团，经过质子化形成了盐。卡维地洛磷酸二氢盐的晶体有多种晶型，专利文献的报道中有如下晶型和无定 型美国专利997230公开了卡维地洛磷酸二氢盐半水合物(Form I)、卡维地洛磷酸 二氢盐二水合物(Form II)、卡维地洛磷酸二氢盐甲醇溶剂化合物(Form III)、卡维地洛磷 酸二氢盐二水合物(Form IV)、卡维地洛磷酸二氢盐(Form V)五种晶型；专利W02007144900公开了卡维地洛磷酸二氢盐倍半水合物；专利W02008002683公开了卡维地洛磷酸二氢盐的Form F、Form Fl、Form L、 FormN, Form 0, Form P、Form R、Form W、Form Y以及卡维地洛磷酸二氢盐的无定形。专利US2008167477和W02008084494公开了卡维地洛磷酸二氢盐的Form Ato E 和无定型FormF。专利W02009122425公开的卡维地洛磷酸二氢盐一水合物Form S。
技术实现思路
本专利技术公开了一种新的卡维地洛磷酸二氢盐晶体的晶型，其X-射线粉末衍射 在衍射角 2Θ = 6. 3 士 0. 2，6. 6 士 0. 2，12. 7 士 0. 2，13. 2 士 0. 2，17. 4 士 0. 2，18. 3 士 0. 2， 19. 2士0. 2，20. 7士0. 2，22. 9士0. 2，24. 4士0. 2度处有特征峰，称为Z晶型，如图1所示。TG-DTA分析结果显示，所述的Z晶型卡维地洛磷酸二氢盐晶体有两个吸热峰，分 别在88士2°C禾口 150士2°C，如图2所示。本专利技术的卡维地洛磷酸二氢盐晶体的制备方法将卡维地洛固体溶于醇类和水的 混合溶剂中，配置成40 60g/L的悬浮液，加热到60°C -80°C使固体完全溶解，向溶液中滴 加磷酸水溶液，然后将混合溶液冷却至15°C 25°C，再向混合溶液中滴加溶析剂，溶析剂 用量是混合溶剂体积比的0. 35 0. 65倍，抽滤所形成的悬浮液，干燥卡维地洛磷酸二氢盐 晶体产品至恒重。所述混合溶剂中醇类与水的体积比为1:1-1: 3。所述混合溶剂中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、正丁醇、叔丁醇或异戊所述方法中，反应所采用的磷酸水溶液质量浓度为75% -85%。所述方法中卡维地洛与磷酸的摩尔比为1 1-1 1.5。所述的溶析剂选自乙腈、水或乙二醇。所述方法中溶析剂的滴加速率是每分钟滴加溶析剂体积的_5%。所述方法中干燥条件是在40°C -60°C、真空度为0 -0. IMPa的条件下进行。该方法简单、耗时短，所用溶剂和溶析剂的毒性小，制备出的产品水溶性高、稳定 性好。附图说明图1 :Z晶型卡维地洛磷酸二氢盐晶体的X-射线粉末衍射图；图2 =Z晶型卡维地洛磷酸二氢盐晶体的红外扫描图；图3 =Z晶型卡维地洛磷酸二氢盐晶体的TG-DTA分析图；图4 =Z晶型卡维地洛磷酸二氢盐晶体的扫描电镜照片；图5 实施例2的Z晶型卡维地洛磷酸二氢盐晶体的X-射线粉末衍射图；图6 实施例3的Z晶型卡维地洛磷酸二氢盐晶体的X-射线粉末衍射图。具体实施例方式实施例1 将干燥的卡维地洛5g加入由50mL甲醇和50mL水组成的混合溶剂中形成悬浮液， 在搅拌下将该悬浮液加热到60°C，使固体全部溶解，向溶液中滴加85% (wt)浓磷酸溶液1.78g,恒温反应30min后将溶液在搅拌下缓慢冷却到18°C (溶液无出晶现象)，恒定温度， 50分钟内向溶液中滴加50mL的水，得到悬浮液，真空抽滤晶浆，将产物在50°C、_0. IMPa的 真空度下干燥至恒重，得到Z晶型卡维地洛磷酸二氢盐。产品的X-射线粉末衍射图谱如图 1，在衍射角 2 θ = 6. 30，6. 58，12. 74，13. 22，17. 44，18. 27，19. 18，20. 70，22. 94，24. 38 度处 有特征峰，红外扫描图如图2，TG-DTA分析图如图3，两个吸热峰分别在88°C和150°C，晶体 的扫描电镜照片如图4所示。实施例2 将干燥的卡维地洛6g加入由50mL异丙醇和IOOmL水组成的混合溶剂中形成悬浮 液，在搅拌下将该悬浮液加热到72°C，固体全部溶解，向溶液中滴加80% (wt)的浓磷酸溶 液1. 82g，恒温反应20min后将溶液在搅拌下缓慢冷却到20°C (溶液无出晶现象)，恒定温 度，在100分钟以内向溶液中流加98mL的乙二醇，得到悬浮液，真空抽滤晶浆，将得到的Z 型卡维地洛磷酸二氢盐在40°C、_0. 09MPa的真空度下干燥至恒重。得到Z晶型卡维地洛磷 酸二氢盐。产品的X-射线粉末衍射图谱如图5，在衍射角26=6. 28，6. 57，12. 70，13. 28，17.41，18. 23，19. 24，20. 73，22. 87，24. 32度处有特征峰，TG-DTA分析有两个吸热峰，分别 在 89°C 禾口 149 0C ο实施例3 将干燥的卡维地洛6g加入由50mL乙醇和50mL水组成的混合溶剂中形成悬浮液， 在搅拌下将该悬浮液加热到62°C，固体全部溶解，向溶液中滴加75% (wt)的浓磷酸溶液2.9g，恒温反应30min后将溶液在搅拌下缓慢冷却到15°C (溶液无出晶现象)，恒定温度， 在20本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卡维地洛磷酸二氢盐的晶体，其特征在于其Ｘ－射线粉末衍射在衍射角２θ＝６．３±０．２，６．６±０．２，１２．７±０．２，１３．２±０．２，１７．４±０．２，１８．３±０．２，１９．２±０．２，２０．７±０．２，２２．９±０．２，２４．４±０．２度处有特征峰。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郝红勋，王静康，尹秋响，侯宝红，张美景，鲍颖，龚俊波，王永莉，彭冲，陈金瑶，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]