【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种靶向纳米系统，特别是一种线粒体靶向天然抗氧化剂纳米系统及其制备方法和应用。
技术介绍
1、近年来，糖尿病及相关的继发性并发症影响并威胁着全球数百万人。糖尿病慢性血管疾病是导致死亡和残疾的主要原因。血管钙化普遍存在于糖尿病患者的血管疾病中，是大血管疾病的病理生理基础，其特征是钙和磷以羟磷灰石(磷酸钙晶体)的形式在血管壁内异常堆积。它被认为是糖尿病患者血管疾病高发病率和高死亡率的主要独立危险因素。
2、血管钙化与血管平滑肌细胞(vsmc)获得高度分化的成骨表型有关，成骨表型由一系列成骨信号通路激活，包括氧化应激、内质网应激和炎症。慢性高血糖会导致糖尿病患者体内活性氧化物(ros)异常增加。过多的ros诱导信号导致的持续氧化应激会促进vsmc的成骨表型转化，加剧血管钙化。线粒体是ros产生和攻击的主要细胞器。线粒体功能障碍会导致ros过度产生，而增加的ros又会进一步攻击线粒体，造成线粒体损伤的恶性循环。因此，保护线粒体功能可能会改变血管微环境，缓解血管钙化的病理进展。
3、松油烯-4-醇(t4o)是大多数植物精油中的天然活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗菌和抗肿瘤的功效。t4o具有心血管药理活性，可通过调节vsmc的线粒体动力学抑制血管钙化。然而，t4o的水溶性较低，且缺乏线粒体靶向性，因此生物利用度较低。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于，提供一种线粒体靶向天然抗氧化剂纳米系统及其制备方法和应用。本专利技术的纳米系统具有线粒体靶向运送、抗氧
2、本专利技术的技术方案：一种线粒体靶向天然抗氧化剂纳米系统的制备方法，包括以下步骤:
3、s1、制备tpp/peg-plga：
4、将三苯基膦通过酰胺化反应接枝到聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸共聚物链的末端，得到tpp/peg-plga；
5、s2、制备纳米系统：
6、将tpp/peg-plga和松油烯-4-醇混合，生成纳米系统。
7、前述的制备方法中，步骤s1具体为：a、将三苯基膦、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和n-羟基丁二酰亚胺溶于无水二甲基亚砜中反应，得混合液1；
8、b、将nh2-plga-peg溶于无水二甲基亚砜中，再加入到混合液1中，通过酰胺化反应，将三苯基膦接枝到聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸共聚物链的的末端，得到tpp/peg-plga。
9、前述的制备方法中，混合液1的反应条件为20～25℃下反应10～12小时，酰胺化反应的反应条件为20～25℃下反应20～24小时，透析纯化。
10、前述的制备方法中，三苯基膦、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和n-羟基丁二酰亚胺的质量比为(3～5)：(1～2)：1。
11、前述的制备方法中，三苯基膦和聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸共聚物链的质量比为1:2～4。
12、前述的制备方法中，步骤s2具体为：将松油烯-4-醇溶解在无水二甲基亚砜中，得松油烯-4-醇溶液，将松油烯-4-醇溶液与tpp/peg-plga按照体积比为1:1混合，得到纳米系统。
13、前述的制备方法中，步骤s2具体为：所述松油烯-4-醇溶液的浓度为6×103μmol/l，tpp/peg-plga的浓度为20mg/ml。
14、前述的制备方法中，将松油烯-4-醇溶液与tpp/peg-plga混合后，再在超声下滴加去离子水，得到药物负载纳米粒子，用透析管将药物负载纳米粒子与去离子水进行透析，形成纳米系统。
15、本专利技术还提供一种线粒体靶向天然抗氧化剂纳米系统，由上述的制备方法制得。
16、本专利技术还提供一种线粒体靶向天然抗氧化剂纳米系统在制备治疗糖尿病血管钙化的药物上的应用。
17、与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
18、本专利技术采用tpp对peg-plga进行改性，制备了线粒体靶向纳米载体，并同时包裹了天然抗氧化剂t4o，得到的线粒体靶向给药系统，将t4o靶向运送到线粒体，增强t4o在vsmcs线粒体中的积累浓度和保留时间，提高人体对t4o的吸收能力，提高t4o对血管钙化的治疗效果。
19、还能通过清除线粒体中的ros，减轻体外和体内的氧化应激，从而改善线粒体功能障碍，缓解血管钙化，抑制糖尿病血管钙化，有效治疗血管钙化。
20、糖尿病血管钙化模型的体内研究结果表明，在活体动物成像中，主动脉对线粒体靶向天然抗氧化剂纳米系统的吸收率很高，随后产生了强有力的抗氧化反应，而且根据治疗评估和生物安全性检测，副作用可以忽略不计。因此，本专利技术的系统具有良好的生物相容性和安全性，抗氧化能力，对线粒体结构具有良好的保护作用。
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1.一种线粒体靶向天然抗氧化剂纳米系统的制备方法，其特征在于：包括以下步骤:
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S1具体为：a、将三苯基膦、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺溶于无水二甲基亚砜中反应，得混合液1；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：混合液1的反应条件为20～25℃下反应10～12小时，酰胺化反应的反应条件为20～25℃下反应20～24小时，透析纯化。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：三苯基膦、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的质量比为(3～5)：(1～2)：1。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：三苯基膦和聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸共聚物链的质量比为1:2～4。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S2具体为：将松油烯-4-醇溶解在无水二甲基亚砜中，得松油烯-4-醇溶液，将松油烯-4-醇溶液与TPP/PEG-PLGA按照体积比为1:1混合，得到纳米系统。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：将松油烯-4-醇溶液与TPP/PEG-PLGA混合后，再在超声下滴加去离子水，得到药物负载纳米粒子，用透析管将药物负载纳米粒子与去离子水进行透析，形成纳米系统。
9.一种线粒体靶向天然抗氧化剂纳米系统，其特征在于：所述纳米系统，由权利要求1-8任意一项所述的制备方法制得。
10.根据权利要求9所述的线粒体靶向天然抗氧化剂纳米系统的应用，其特征在于：所述线粒体靶向天然抗氧化剂纳米系统在制备治疗糖尿病血管钙化的药物上的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种线粒体靶向天然抗氧化剂纳米系统的制备方法，其特征在于：包括以下步骤:
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤s1具体为：a、将三苯基膦、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和n-羟基丁二酰亚胺溶于无水二甲基亚砜中反应，得混合液1；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：混合液1的反应条件为20～25℃下反应10～12小时，酰胺化反应的反应条件为20～25℃下反应20～24小时，透析纯化。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：三苯基膦、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和n-羟基丁二酰亚胺的质量比为(3～5)：(1～2)：1。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：三苯基膦和聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸共聚物链的质量比为1:2～4。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤s2具体为：...
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