【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化学合成、生物医药材料，尤其涉及一种具有肾主动靶向性的高分子材料及其制备方法和应用。
技术介绍
0、技术背景
1、肾脏是易患纤维化的主要器官之一，发病率非常高，仅次于肝脏(平均而言，肾纤维化的年发病率超过10％)，并且这一比例随着年龄的增长而增加。慢性肾脏疾病(chronickidney disease，ckd)已被公认为全球领先的公共卫生问题，根据相关文献，ckd的患病率约为11％。liu等根据18篇文献总结及78671例调查研究表明，中国成人ckd患病率高达13.4％。xu等通过临床病例分析研究表明：我国ckd患者仍呈倍数增加，且发病年龄趋向年轻化。通过对心血管风险和终末期肾脏疾病的影响，ckd直接影响了全球肾脏疾病的发病率和死亡率，预计到2040年将成为导致死亡的五大原因之一。ckd患者顽固性肾纤维化表现为进行性肾功能丧失，最终发展为终末期肾病(end stage renal disease，esrd)。因此，找到有效且保守的治疗方法以延缓ckd的进展至关重要。
2、纤维化是由多种不同的刺激和致病因素引发的一个具有复杂机制的进化和动态过程，一般认为经历了四个不可分割的阶段：启动、激活、执行和进展，它们偶尔伴随发生并相互重叠，这些刺激和致病因素触发修复的级联，聚集在负责启动和驱动纤维化的分子信号中。纤维化过程是对不同类型组织损伤的反应，对正常愈合至关重要，与炎症反应期间和之后可能发生的炎症和组织再生密切相关，可以在一些包裹病原体的感染条件下发挥防御作用。纤维化还可以在重要组织被破坏的
3、肾纤维化是几乎所有肾脏疾病进展到终末期肾功能衰竭的共同通路，也是肾脏损伤和许多ckd的常见终点。肾纤维化涉及炎性反应、氧化应激、免疫细胞凋亡等多个环节，比原发疾病更易导致肾功能的进行性恶化。肾纤维化是ckd的标志，ckd的严重程度通常与肾纤维化发展的程度相关。其特征是持续性的肾单位损坏，间质中成纤维细胞的大量增生及肌成纤维细胞的形成、细胞外基质(extracellular matrix，ecm)过度并沉积发生的肾小球硬化(glomerulosclerosis，gs)、肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis，rif)，导致肾脏不可逆瘢痕，并最终丧失肾功能。
4、肾纤维化需要全面的医疗防治，然而，目前尚无临床有效的抗纤维化疗法。在人类肾脏纤维化过程中发生的瘢痕形成细胞的起源、功能异质性和调控仍然知之甚少。肾科医生可用于阻止慢性肾病进展的治疗设备非常有限。在慢性肾脏疾病中，患者只有两种昂贵的选择：透析和肾脏替代疗法(renal replacementtherapy，rrt)。rrt具有器官捐献者和伦理要求的局限性。因此，寻找肾脏病的早期有效防治措施迫在眉睫。
5、目前临床上保守治疗肾脏疾病常采用糖皮质激素联合雷公藤多苷、他克莫司和环磷酰胺等药物维持的治疗方案。大剂量使用糖皮质激素和维持药物所带来的毒副作用严重限制了肾脏疾病的持续治疗。而肾脏肾小球滤过率的下降会显著改变通过肾脏和非肾脏机制排泄的药物的药代动力学和药效学。
6、中医讲究辨证论治的治疗思路，认为肾纤维化的病机为本虚标实，本虚以脾肾虚损为主，标实以浊毒、湿热、瘀血为多，概括而言，即―虚、瘀、毒、湿浊。近年来，中药成分防治肾纤维化的研究取得了很大进展，包括单味中药(黄芪、川芎、丹参和冬虫夏草等)、中药提取物(大黄素、五味子乙素和黄芪甲苷等)和复方制剂(真武汤、抗纤灵方、肾气丸和加味黄芪赤风汤等)的实验和临床研究。中药活性成分可以有效预防和治疗肾纤维化并保护残余肾功能。几千年来，富含药效成分的中草药被用来预防和治疗疾病，它们已经成为治疗肾脏相关疾病的药物的主要来源。但因没有找到精确的发病环节和致病因子，利用中药活性成分治疗肾纤维化因缺少靶向性而影响治疗效果。
技术实现思路
1、为克服现有技术的问题，本专利技术提供一种具有肾主动靶向性的高分子材料(a)及其制备方法和应用。该高分子材料(a)具有肾主动靶向性的特点，其制备工艺条件温和、原料来源丰富、使用绿色环保的溶剂、产品纯度高等优点，使其该高分子材料(a)制备的纳米制剂包括微囊、微球、亚微乳、脂质体、纳米乳、纳米粒、聚合物胶束等，可以主动将中药活性成分释放到肾脏疾病的病灶部位，提高了中药活性成分的治疗作用，减轻了中药活性成分的毒副作用，适用于各种肾病的治疗。
2、为了达到上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
3、一种具有肾主动靶向性的高分子材料(a)，其结构式为：
4、
5、n大于2。
6、上述具有肾主动靶向性的高分子材料(a)的制备方法，包括以下步骤：
7、
8、s1.将4-甲氧基苯甲酰氯溶解于有机溶剂中，得到4-甲氧基苯甲酰氯溶液；另将2-溴乙胺氢溴酸盐溶解于有机溶剂中，得到2-溴乙胺氢溴酸盐溶液；将上述4-甲氧基苯甲酰氯溶液与2-溴乙胺氢溴酸盐溶液加入到圆底烧瓶中混合均匀，并于室温条件下搅拌2～4h。
9、s2.吸取步骤s1反应之后的溶液点样于gf254型号的硅胶板上，反应混合物作对照。以二氯甲烷-甲醇(按照体积比5:1～1:1)混合液为展开剂上行展开，待溶剂前沿迹距薄板顶端0.5～1.5cm时，取出，晾干；在254nm的紫外灯下观察，刮取产物对应的斑点，甲醇分次浸泡，最后经旋转蒸发仪旋干，得产物。
10、s3.将步骤s2所得产物、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基交连物(dspe-peg-nh2)分别溶解在有机溶剂中，分别得到步骤s2所得产物溶液和dspe-peg-nh2溶液；将步骤s2所得产物溶液与dspe-peg-nh2溶液加入到圆底烧瓶中混合均匀，在35-50℃条件下搅拌2-4h。
11、s4.将步骤s3所得样品转移到离心管中，并加入有机溶剂，混合均匀后，在低温下储存3-4h；将离心管进行离心处理，弃去上清液并真空干燥过夜；将得到的固体复溶于水中，离心处理，收集上清液。
12、s5.将步骤s4所得的上清液，置于1.5～6.0kda超滤膜上通过超滤器加压进行纯化，冻干膜上需要保留的部分，得到具有肾主动靶向性的高分子材料(a)。
13、基于以上技术方案，进一步的，所述步骤中s1中，4-甲氧基苯甲酰氯与2-溴乙胺氢溴酸盐的摩尔比为1:0.5～3，优选1:1～1.5。
14、基于以上技术方案，进一步的，所述步骤s2中，甲醇浸泡2～6次，每次2～5min。
15、基于以上技术方案，进一步的，所述步骤s3中，步骤s2所得产物与dspe-peg-nh2的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有肾主动靶向性的高分子材料(A)，其结构式为：
2.权利要求1所述的一种具有肾主动靶向性的高分子材料(A)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中，4-甲氧基苯甲酰氯与2-溴乙胺氢溴酸盐的摩尔比为1:0.5～3，优选1:1～1.5。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述S3步骤中，步骤S2所得产物与DSPE-PEG-NH2的摩尔比为10～100:1，优选30～60:1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述S3步骤中，使用的DSPE-PEG-NH2中PEG分子量为1000～6000，优选1500～3000；低温是指-80℃至-5℃，优选-20℃至-5℃。
6.根据权利要求2所述的的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙腈、乙醇、醋酸、丙酮、二甲基亚砜、二氯甲烷中的一种或几种。
7.根据权利要求2所述的的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中，甲醇浸泡2～6次，每次2～5min；所述步骤S5中，超滤时间为5min～
8.权利要求1所述的一种具有肾主动靶向性的高分子材料(A)在制备治疗肾脏疾病药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的一种具有肾主动靶向性的高分子材料(A)在制备治疗肾脏疾病药物中的应用，其特征在于，应用形式包括微囊、微球、亚微乳、脂质体、纳米乳、纳米粒、聚合物胶束。
10.根据权利要求8所述的一种具有肾主动靶向性的高分子材料(A)在制备治疗肾脏疾病药物中的应用，其特征在于，肾脏疾病包括慢性肾病引起的肾纤维化。
...【技术特征摘要】
1.一种具有肾主动靶向性的高分子材料(a)，其结构式为：
2.权利要求1所述的一种具有肾主动靶向性的高分子材料(a)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述s1步骤中，4-甲氧基苯甲酰氯与2-溴乙胺氢溴酸盐的摩尔比为1:0.5～3，优选1:1～1.5。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述s3步骤中，步骤s2所得产物与dspe-peg-nh2的摩尔比为10～100:1，优选30～60:1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述s3步骤中，使用的dspe-peg-nh2中peg分子量为1000～6000，优选1500～3000；低温是指-80℃至-5℃，优选-20℃至-5℃。
6.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐缓，高婷妤，赵程程，杨宁，秦检，刘芳依，
申请(专利权)人：辽宁师范大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。