【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及千金藤素纳米胶束制剂的制备及其应用。
技术介绍
1、新型冠状病毒(被世界卫生组织命名为“sars-cov-2”)属于β属冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60-140nm。
2、从covid-19大流行以来，包括病毒s蛋白中和抗体、瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(克力芝)、i型干扰素等多种药物在体外或体内实验中表现出了抗病毒活性，但是药物的临床疗效和安全性仍存在争议。目前美国fda还批准了瑞德西韦和几款中和抗体如bamlanivimab、etesevimab、casirivimab、imdevimab 用于covid-19住院患者的治疗，但是这些药物需要静脉滴注且价格昂贵，有效性和安全性也尚需进一步临床验证，限制了其进一步应用。2021年底，merck 和ridgeback biotherapeutics联合开发的口服抗新冠药物莫努匹韦(molnupiravir) 以及辉瑞公司研发的奈玛特韦片/利托那韦片(paxlovid)有条件获批上市，这两种药物分别针对病毒的rdrp和3clpro，存在耐药性的威胁，而molnupiravir可能引起dna突变，安全性尚待进一步研究，paxlovid的联合用药和药物相互作用尚需进一步研究，而且这两种药物在疫苗接种人群中的临床效果还未可知。
3、疫苗接种是预防和控制covid-19的长期策略中最有效的方法。不同的 sars-cov-2疫苗已被开发，截至2022年3月28日，已有153种疫苗获批进行临床试验，196种疫苗处于临
4、千金藤素是一类双苄基异喹啉类生物碱，是中药头花千金藤的提取成分，显示出多种信号通路抑制活性，广泛用于癌症治疗，如胆管癌、卵巢癌、前列腺癌等。此外，千金藤素还作为一种免疫调节剂，对于机体炎症、自身免疫病等都具有一定疗效。在临床已有40年使用历史，在治疗脱发、毒蛇咬伤、白细胞减少症等均具有显著效果。同时，研究发现千金藤素对多种病毒具有抑制作用，包括sars-cov-2、hiv、sars病毒、hbv和ebola病毒，很可能是一种广谱的抗病毒药物，尤其是对各种冠状病毒表现出了良好的抑制效果。其结构式如下所示：
5、
6、申请号为202110172158.7的专利公开了上述化合物具有抗穿山甲冠状病毒毒株xcov作用。目前，已经存在的千金藤素制剂大多是口服药物制剂，稳定性差，存在溶出度低、吸收差和生物利用度低等问题，从而影响药效的发挥，最终影响治疗的效果。申请人在研发过程中也发现千金藤素在水中和油中都具有溶解性差的缺点，很难制成溶液。目前新型冠状病毒肆虐全球，因此，需要开发一种安全性高的并且生物利用度高的制剂。需通过相应的制剂工艺提高药物的溶出速率或表观溶解度。
7、胶束药物是一种可以提高难溶药物溶解度的方式。然而，常规胶束药物的制备通常需要加入醇类作为增溶剂，辅助药物分散到体系中，再通过技术手段除去，以便形成具有亲水外壳与疏水核心的胶束。然而在除去醇的过程中，旋蒸等较为激烈的手段使得助溶剂快速脱离体系，疏水性的药物容易被醇带离疏水核心游离到水相体系中，破坏胶束结构。而挥发等缓和的手段导致制备周期漫长且使用的溶剂醇难以除净，从安全性上考量是不利的。
技术实现思路
1、为解决上述技术问题，本专利技术提供一种千金藤素纳米胶束制剂的制备方法，该方法所得的制剂能有效提高千金藤素的溶解度，具有生物利用度高，生物活性高的优点。
2、一种千金藤素纳米胶束制剂的制备方法，包括以下步骤：
3、a)将千金藤素溶解于无机酸的水溶液中，形成千金藤素水溶液；
4、b)将表面活性剂溶解于步骤a)所得水溶液中，形成表面活性剂-千金藤素水溶液；
5、c)将无机碱的水溶液加入到表面活性剂-千金藤素水溶液中，搅拌形成悬浊液；
6、d)将悬浊液离心，去除沉淀，收集上清液即为千金藤素纳米胶束；
7、任选地，e)将上清液浓缩制成胶束浓缩液；
8、所述表面活性剂选自聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或共聚维酮va64、聚乙二醇4000、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮k25、聚乙烯吡咯烷酮k30、聚乙烯吡咯烷酮k90、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和聚乙二醇-15羟硬脂酸酯中的两种或以上。
9、根据本专利技术的实施方案，所述无机酸的水溶液选自盐酸、硫酸、硝酸、亚硫酸或磷酸的水溶液。
10、根据本专利技术的实施方案，所述无机酸的水溶液的浓度为0.01-0.5mol/l，优选为0.025-0.4mol/l，例如为0.1-0.3mol/l。
11、根据本专利技术的实施方案，千金藤素的量(mmol)与酸性水溶液的体积(l) 比为1:(0.01-10)，例如1:(0.5-3)。
12、根据本专利技术的实施方案，所述表面活性剂为两种表面活性剂的组合，例如选自质量比为1:1的聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和泊洛沙姆407；或者质量比为2:1的生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和泊洛沙姆188；或者质量比为1:1的共聚维酮va64和泊洛沙姆407。
13、根据本专利技术的实施方案，所述千金藤素与表面活性剂的总质量比为1: (20-60)，例如1:(30-53)。
14、根据本专利技术的实施方案，所述无机碱的水溶液选自碱金属或者碱土金属的氢氧化物，碳酸盐，或者碳酸氢盐的水溶液，例如选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或碳酸钠水溶液。
15、根据本专利技术的实施方案，所述无机碱的水溶液的浓度为0.01-0.5mol/l，优选为0.1-0.4mol/l。
16、根据本专利技术的实施方案，千金藤素的量(mmol)与无机碱的水溶液的体积 (l)比为1:(0.1-5)，例如1:(0.4-1)。
17、根据本专利技术的实施方案，将无本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种千金藤素纳米胶束制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机酸的水溶液选自盐酸、硫酸、硝酸、亚硫酸或磷酸的水溶液。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述千金藤素与表面活性剂的总质量比为1:(20-60)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱的水溶液选自碱金属或者碱土金属的氢氧化物，碳酸盐，或者碳酸氢盐的水溶液。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将无机碱的水溶液加入到表面活性剂-千金藤素水溶液中时在200-5000转/分钟高速搅拌下通过蠕动泵加入。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，浓缩为采用聚苯醚砜过滤膜(100Kda)进行超滤。
7.权利要求1-6任一项所述的制备方法获得的千金藤素纳米胶束制剂。
8.根据权利要求7所述的千金藤素纳米胶束制剂，其特征在于，所述千金藤素纳米胶束制剂的浓度为0.1-3mg千金藤素/mL。
9.权利要求7或8所述的千金藤素纳米胶束制剂在
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，冠状病毒为2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)。
...【技术特征摘要】
1.一种千金藤素纳米胶束制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机酸的水溶液选自盐酸、硫酸、硝酸、亚硫酸或磷酸的水溶液。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述千金藤素与表面活性剂的总质量比为1:(20-60)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱的水溶液选自碱金属或者碱土金属的氢氧化物，碳酸盐，或者碳酸氢盐的水溶液。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将无机碱的水溶液加入到表面活性剂-千金藤素水溶液中时在200-5000转/分钟高速搅拌下通...
【专利技术属性】
技术研发人员：童贻刚，梁浩，范华昊，袁其朋，饶原，刘珂，洪碧霞，游晔晟，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：
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