可用于治疗赘生性疾病、炎性和免疫系统病症的２，４－二（苯氨基）嘧啶技术方案

本发明专利技术公开了式（Ｉ）的新嘧啶衍生物，它们的制备方法、它们作为药物用于治疗赘生性疾病、炎性和免疫系统病症的用途和包含它们的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
,4-二(苯氨基)嘧啶的制作方法,4- 二(苯氨基)嘧啶本申请是申请日为2004年3月12日、专利技术名称为“可用于治疗赘生性疾病、炎性 和免疫系统病症的2，4-二(苯氨基)嘧啶”的中国专利申请200480013041. 9的分案申请。本专利技术涉及新的嘧啶衍生物、它们的制备方法、它们作为药物的用途以及包含它 们的药物组合物。更具体而言，本专利技术第一方面提供了式I化合物及其盐 其中每个R°、R1、R2和R3独立地为氢、CrC8烷基、C2_C8链烯基、C2_C8炔基、C3_C8环烷 基、C3_C8环焼基C「C8焼基、C5_C10方基C「C8焼基、轻基C「C8焼基、C「C8焼氧基C「C8焼基、 氨基Ci-q烷基、卤代Ci-q烷基、未取代或取代的C5-C1(1芳基、未取代或取代的包含1、2或 3个选自N、0和S的杂原子的5或6元杂环基、羟基、CfC8烷氧基、羟基CfC8烷氧基、CfC8 烷氧基Ci-q烷氧基、卤代Ci-q烷氧基、未取代或取代的C5-C1(1芳基Ci-q烷氧基、未取代或 取代的杂环基氧基或未取代或取代的杂环基Ci-q烷氧基、未取代或取代的氨基、Ci-q烷硫 基、crc8烷基亚磺酰基、crc8烷基磺酰基、c5-c10芳基磺酰基、卤素、羧基、crc8烷氧基羰 基、未取代或取代的氨甲酰基、未取代或取代的氨磺酰基、氰基或硝基；或R°和R1、! 1和R2和/或R2和R3和它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或 3个选自N、0和S的杂原子的5或6元碳环或杂环；R4是氢或CrC8烷基；每个R5和R6独立地为氢、CfC8烷基、Ci-Q烷氧基CrC8烷基、卤代CrC8烷基、CrC8 烷氧基、商素、羧基、crc8烷氧基羰基、未取代或取代的氨甲酰基、氰基或硝基；每个R7、R8、R9和R1Q独立地为CrC8烷基、c2-c8链烯基、c2-c8炔基、c3-c8环烷基、 C3-C8环烷基CfC8烷基、c5- "C10方基C「C8焼基、轻基C「C8焼基、C「C8焼執基C「C8焼基、孰 基Ci-C；烷基、卤代Ci-q烷基、未取代或取代的C5-C1(1芳基、未取代或取代的包含1、2或3 个选自N、0和S的杂原子的5或6元杂环基、羟基、CrC8烷氧基、羟基Ci-q烷氧基、Ci-q 烷氧基Ci-q烷氧基、卤代Ci-q烷氧基、未取代或取代的C5-C1(1芳基Ci-q烷氧基、未取代或 取代的杂环基氧基或未取代或取代的杂环基Ci-q烷氧基、未取代或取代的氨基、Ci-q烷硫 基、crc8烷基亚磺酰基、crc8烷基磺酰基、c5-c10芳基磺酰基、卤素、羧基、crc8烷氧基羰 基、未取代或取代的氨甲酰基、未取代或取代的氨磺酰基、氰基或硝基；其中R7、R8和R9彼此 独立地也可以为氢；或R7和R8、R8和R9和/或R9和R1Q和它们所连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个选自N、0和S的杂原子的5或6元碳环或杂环；A为C或N，最优选为C。除非另外指出，上下文中所用的通用术语在本公开的范围内优选具有以下含义。当复数用于化合物、盐等时，其也意指单个化合物、盐等。任何不对称碳原子可以以(R)_、(S)_或(R，S)-构型存在、优选(R)-或(S)_构 型。由此，化合物可以以异构体混合物或纯异构体存在，优选为对映体纯的非对映体。本专利技术还涉及式I化合物的可能的互变异构体。Ci-q烷基表示具有1至8个、特别是1至4个碳原子的烷基，所述基团为直链或具 有一个或多个分支的支链；优选地，crc8烷基为丁基如正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁 基、丙基如正-丙基或异丙基、乙基或甲基；特别为甲基、丙基或叔丁基。C2-C8链烯基表示具有2至8个、特别是2至5个碳原子的链烯基，所述基团为直链 或具有一个或多个分支的支链；优选地，c2-c8链烯基为戊烯基如3-甲基-2- 丁烯-2-基、 丁烯基如1-或2- 丁烯基或2- 丁烯-2-基、丙烯基如1-丙烯基或烯丙基，或乙烯基。C2-C8炔基表示具有2至8个、特别是2至5个碳原子的炔基，所述基团为直链或 支链；优选地，c2-c8炔基为丙炔基如1-丙炔基或炔丙基，或乙炔基。C3-C8环烷基表示具有3至8个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己 基、环庚基或环辛基，优选环丙基、环戊基或环己基。Ci-q烷氧基特别是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。羟基Ci-q烷基特别是羟基甲基、2-羟基乙基或2-羟基-2-丙基。羟基CfC；烷氧基特别是2-羟基乙氧基或3-羟基丙氧基。CrC8烷氧基CrC8烷氧基特别是2-甲氧基乙氧基。CrC8烷氧基CrC8烷基特别是甲氧基甲基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基。卤素优选为氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。卤代Q-Q烷基优选为氯代Q-Q烷基或氟代Q-Q烷基、特别是三氟甲基或五氟乙基。卤代Ci-q烷氧基优选为氯代Ci-q烷氧基或氟代Ci-q烷氧基，特别为三氟甲氧基。CrC8烷氧基羰基特别是叔丁氧羰基、异_丙氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基。未取代或取代的氨甲酰基为被一个或两个取代基取代的氨甲酰基，所述取代基选 自S、c「c8烧基、c2-c8链烯基、c2-c8炔基、c3-c8环烧基、c3-c8环烧基c「c8烧基、c5-c10芳基 CrC8烷基、羟基CfC8烷基、CfC8烷氧基CfC8烷基、卤代CfC8烷基、未取代或取代的c5-c1Q 芳基或氨基Ci-q烷基，或其中取代基和氨甲酰基的氮原子代表还含有0、1或2个选自N、0 和s的杂原子的5或6元杂环的氨甲酰基；且优选为氨甲酰基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲 酰基、丙基氨甲酰基、羟基乙基-甲基-氨甲酰基、二(羟基乙基)氨甲酰基、二甲基氨基乙 基氨甲酰基或吡咯烷子基羰基、哌啶子基羰基、N-甲基哌嗪子基羰基或吗啉代羰基，特别是 氨甲酰基或二甲基氨甲酰基。未取代或取代的氨磺酰基为被一或两个取代基取代的氨磺酰基，所述取代基选自 氧、C「C8烧基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3_C8环烧基、C3_C8环烧基C「C8烧基、C5-C10芳基 CrC8烷基、羟基CfC8烷基、CfC8烷氧基CfC8烷基、卤代CfC8烷基、未取代或取代的c5-c1Q芳基或氨基Ci-q烷基，或其中取代基和氨磺酰基的氮原子代表还含有0、1或2个选自N、0 和S的杂原子的5或6元杂环的氨磺酰基；且优选氨磺酰基、甲基氨磺酰基、丙基氨磺酰基、 环丙基甲基-氨磺酰基、2，2，2_三氟乙基氨磺酰基、二甲基氨基乙基氨磺酰基、二甲基氨磺 酰基、羟基乙基-甲基-氨磺酰基、二(羟基乙基)氨磺酰基，或吡咯烷子基磺酰基、哌啶子 基磺酰基、N-甲基哌嗪子基磺酰基或吗啉代磺酰基，特别是氨磺酰基或甲基氨磺酰基。未取代或取代的氨基为被一或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自氢、CrC8 烷基、c2-c8链烯基、c2-c8炔基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷基Ci-Q烷基、c5- "C10方基。1_。8焼基、 羟基Ci-Q烷基、Ci-Q烷氧基Ci-Q烷基、卤代Ci-Q烷基、未取代或取代的c5-c1(1芳基、氨基 CrC8烷基、酰基例如甲酰基、crc8烷基羰基、c5-c10芳基羰基、crc8烷基磺酰基或c5-c1Q芳 基磺酰基，且优选为氨基、甲基氨基、二甲基氨基、丙基氨基、苄基氨基、羟基乙基-甲基-氨 基、二(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其盐，　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中：　　每个Ｒ↑［０］、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］芳基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、羟基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、氨基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］芳基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、未取代或取代的杂环基氧基或未取代或取代的杂环基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、未取代或取代的氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基磺酰基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］芳基磺酰基、卤素、羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基羰基、未取代或取代的氨甲酰基、未取代或取代的氨磺酰基、氰基或硝基；其中Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］彼此独立地也可以为氢；　　或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］和／或Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］和它们所连接的碳原子一起形成包含０、１、２或３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５或６元碳环或杂环；　　Ａ为Ｃ或Ｎ。［８］烷基、未取代或取代的Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］芳基、包含１、２或３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的未取代或取代的５或６元杂环基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、羟基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、未取代或取代的Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］芳基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、未取代或取代的杂环基氧基或未取代或取代的杂环基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、未取代或取代的氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基磺酰基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］芳基磺酰基、卤素、羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基羰基、未取代或取代的氨甲酰基、未取代或取代的氨磺酰基、氰基或硝基；或　　Ｒ↑［０］和Ｒ↑［１］、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］和／或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］和它们所连接的碳原子一起形成包含０、１、２或３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的５或６元碳环或杂环；Ｒ↑［４］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；　　每...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：C加西亚埃切维里亚，金轮孝则，河原英二，升谷敬一，松浦直子，高广三宅，大森治，梅村一郎，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]