本发明专利技术公开了一种肽酶神经溶素增强剂及其制备方法和应用，其具有结构式(Ⅰ)所示的结构：本发明专利技术提供了一种小分子的肽酶神经溶素增强剂，其结构新颖，能够增强α‑突触核蛋白的降解，而降低细胞中α‑突触核蛋白的水平逆转线粒体损伤和细胞毒性，有效的保护了细胞免于α‑突触核蛋白聚集。本发明专利技术提供的化合物缓解了由α‑突触核蛋白过表达引起的线粒体损伤和细胞死亡，可以被用于治疗例如帕金森病的多种神经退行性疾病。本发明专利技术提供的化合物还可通过增强肽酶神经溶素功能，缓解例如缺血性中风，创伤性脑损伤和自闭症的外周炎症疾病。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及小分子化合物，具体涉及一种化合物及其制备方法和应用；还涉及一种药物组合物。
技术介绍
1、帕金森病是继阿尔兹海默症之后的世界第二常见神经退行性疾病，其两大主要病理特征是α-突触核蛋白聚集形成路易小体(lewy bodies)导致黑质多巴胺能神经元进行性退变和线粒体损伤。流行性病学研究显示我国65岁以上人群患病概率为1.7％，随着人口老龄化的加剧，2030年我国患病人数将达到500万人，这会为社会和患者家庭带来巨大的医疗负担。帕金森病的发病机制复杂，目前尚无足够有效的治疗药物。现在的临床通常采用左旋多巴胺药物提高多巴胺水平，改善患者的症状，但其并不能延缓发病进程。寻求帕金森病的有效缓解药物是本领域亟待解决的技术问题。
2、研究发现，在α-突触核蛋白进入线粒体并被线粒体蛋白酶降解的过程中，线粒体肽酶神经溶素(neurolysin，nln)起到了主要的降解作用。然而，当衰老、蛋白稳态失衡或神经退行性疾病基因缺陷时，α-突触核蛋白无法被即时清除。α-突触核蛋白会在线粒体中积累，影响线粒体功能，引起线粒体断裂、线粒体膜压力降低、线粒体dna减少等损伤，最终还会导致神经细胞死亡。
3、相应的，当采用nln增强剂处理细胞时，能够增强α-突触核蛋白的降解，而降低细胞中α-突触核蛋白的水平,逆转线粒体损伤和细胞毒性，有效的保护了细胞免于α-突触核蛋白聚集。nln增强剂有望成为帕金森病治疗的新型药物，缓解由α-突触核蛋白过表达引起的线粒体损伤和细胞死亡。
技术实现思路
1、本专利技术为了解决现有技术中存在的问题，提供了一种肽酶神经溶素增强剂及其制备方法和应用。
2、根据本专利技术的第一方面，提供了一种化合物，所述化合物具有结构式(ⅰ)所示的结构：
3、
4、根据本专利技术的第二方面，还提供了一种化合物的制备方法，用于制备本专利技术的第一方面提供的化合物，所述方法包括：
5、
6、(1)氨基酸酸保护反应：以摩尔份数计，取18-25份的l-酪氨酸，加入1,4-二氧六环和水；在冰浴条件下先后滴加naoh和20-40份的boc酸酐；升至室温进行反应，得到boc-l-tyr；
7、(2)氨基酸缩合反应：以摩尔份数计，取2-5份的boc-l-tyr溶解，并向溶液中加入4-7份的edci、2-5份的hobt、8-12份的dipea在常温下搅拌；在反应液中加入4-7份的nhr1r2，其中，r1为氢，r2为苯乙基，nhr1r2为苯乙胺；在常温条件下进行反应，分离得到中间产物；
8、(3)脱保护反应：以摩尔份数计，取1-2份的中间产物溶解，而后在冰浴条件下滴加盐酸二氧六环，在常温条件下搅拌反应，提取得到所述化合物。
9、在本专利技术的一个实施方式中，所述氨基酸酸保护反应步骤中，反应结束之后还包括：
10、s01、将反应液调至酸性；
11、s02、对酸性反应液进行萃取，得到有机相；
12、s03、去除有机相中的水分；
13、s04、去除有机相中的有机溶剂，得到boc-l-tyr。
14、在本专利技术的一个实施方式中，所述步骤s01包括：采用饱和硫酸氢钾溶液将溶液调至ph＝4；
15、所述步骤s02包括：采用乙酸乙酯对酸性反应液进行萃取；
16、所述步骤s03包括：采用无水硫酸钠对有机相进行干燥，以去除水分；
17、所述步骤s04包括：减压蒸馏除去除有机相中的有机溶剂。
18、在本专利技术的一个实施方式中，所述氨基酸缩合反应步骤中，反应结束之后还包括：
19、s11、对反应液进行萃取，得到有机相；
20、s12、去除有机相中的水分；
21、s13、去除有机相中的有机溶剂；
22、s14、硅胶柱层析分离得到中间产物。
23、在本专利技术的一个实施方式中，所述步骤s11包括：先用乙酸乙酯对反应液进行萃取，再用水进行两次萃取，再用氯化铵溶液进行三次萃取，再用饱和食盐水进行两次萃取；
24、所述步骤s12包括：采用无水硫酸钠对有机相进行干燥，以去除水分；
25、所述步骤s13包括：减压蒸馏除去除有机相中的有机溶剂。
26、在本专利技术的一个实施方式中，所述脱保护反应步骤中，反应结束之后还包括：
27、s21、采用无水硫酸钠对反应液干燥；
28、s22、减压蒸馏除去除有机溶剂；
29、s23、硅胶柱层析分离得到所述化合物。
30、根据本专利技术的第三方面，还提供了一种本专利技术的第一方面提供的化合物在制备肽酶神经溶素增强剂中的应用。
31、在本专利技术的一个实施方式中，所述肽酶神经溶素增强剂用于治疗神经退行性疾病以及外周炎症疾病；所述治疗神经退行性疾病包括：帕金森病，阿尔兹海默病，路易体痴呆症，多系统萎缩，纯自主神经衰竭和快速动眼睡眠行为障碍；所述外周炎症疾病包括：缺血性中风，创伤性脑损伤和自闭症。
32、根据本专利技术的第四方面，还提供了一种药物组合物，包含本专利技术的第一方面提供的化合物以及药学上可接受的载体。
33、本专利技术的一个有益效果在于，本专利技术提供了一种小分子的肽酶神经溶素增强剂，其结构新颖，能够增强α-突触核蛋白的降解，而降低细胞中α-突触核蛋白的水平逆转线粒体损伤和细胞毒性，有效的保护了细胞免于α-突触核蛋白聚集。本专利技术提供的化合物缓解了由α-突触核蛋白过表达引起的线粒体损伤和细胞死亡，可以被用于治疗例如帕金森病的多种神经退行性疾病。此外，本专利技术提供的化合物还可通过增强肽酶神经溶素功能，缓解例如缺血性中风，创伤性脑损伤和自闭症的外周炎症疾病。
34、通过以下参照附图对本专利技术的示例性实施例的详细描述，本专利技术的其它特征及其优点将会变得清楚。
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【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物具有结构式(Ⅰ)所示的结构：
2.一种化合物的制备方法，其特征在于，用于制备如权利要求1所述的化合物，所述方法包括：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氨基酸酸保护反应步骤中，反应结束之后还包括：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S01包括：采用饱和硫酸氢钾溶液将溶液调至pH＝4；
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氨基酸缩合反应步骤中，反应结束之后还包括：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S11包括：先用乙酸乙酯对反应液进行萃取，再用水进行两次萃取，再用氯化铵溶液进行三次萃取，再用饱和食盐水进行两次萃取；
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护反应步骤中，反应结束之后还包括：
8.一种如权利要求1所述的化合物在制备肽酶神经溶素增强剂中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肽酶神经溶素增强剂用于治疗神经退行性疾病以及外周炎症疾病；所述治疗神经退行性疾病包括：帕金森病，阿尔兹海默病，路易体痴呆症，多系统萎缩，纯自主神经衰竭和快速动眼睡眠行为障碍；所述外周炎症疾病包括：缺血性中风，创伤性脑损伤和自闭症。
10.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
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【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物具有结构式(ⅰ)所示的结构：
2.一种化合物的制备方法，其特征在于，用于制备如权利要求1所述的化合物，所述方法包括：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氨基酸酸保护反应步骤中，反应结束之后还包括：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s01包括：采用饱和硫酸氢钾溶液将溶液调至ph＝4；
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氨基酸缩合反应步骤中，反应结束之后还包括：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s11包括：先用乙酸乙酯对反应液进行萃取，再用水进行两次萃取，...
【专利技术属性】
技术研发人员：请求不公布姓名，请求不公布姓名，
申请(专利权)人：江苏瑞思坦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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