【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物制备，尤其涉及一种双磷酸盐衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、恶性肿瘤是世界公认对人类健康危害最为严重的疾病之一，根据世卫组织报告，全世界每年新发病例约1810万例，因恶性肿瘤而死亡者高达960万人，且每年还有增加的趋势。其中，发病率排名前三的是肺癌(11.6％)、乳腺癌(11.6％)和前列腺癌(7.1％)。随着恶性肿瘤在体内的发展，肿瘤自身可引起组织器官的功能衰竭，大部分死亡者是源于肿瘤的转移。
2、骨骼是各类肿瘤转移的常见的部位，65％-80％的晚期前列腺癌和乳腺癌患者会出现癌症骨转移，肝癌、肺癌、肾癌以及膀胱癌的骨转移率也可达到30％-40％。特别是，恶性骨肿瘤还伴有骨痛、骨溶解、病理性骨折以及高血钙等多种并发症，给患者带来巨大的痛苦，同时也消耗了大量的医疗资源。
3、由于骨组织硬度大、渗透性差和生理生化过程特殊，一般给药途径很难使药物转运至病灶部位，需要通过全身给药，增加药物剂量才能在骨组织中达到有效的治疗浓度，这样不仅降低了药物治疗系数，增加了治疗费用，而且还会对病人非骨组织或器官造成严重的毒副作用。因此，设计高选择性的新型骨靶向分子，开发抗骨肿瘤的靶向给药途径和治疗手段，对于治疗骨肿瘤这一当今医药界的难题，以及提高患者的生存质量具有十分重要的意义。
技术实现思路
1、针对上述问题，本专利技术提供一种双磷酸盐衍生物及其制备方法和应用。
2、为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案是：
3、一种磷
4、
5、其中，n为10-18。
6、现有双磷酸盐骨靶向分子多针对载药系统内某一成分进行双磷酸盐(bps)修饰，若载药系统成分改变，此靶向分子可能无法适用于新系统中，极大地限制了此类靶向分子的普适性。如何平衡靶向分子结构的特异性与通用性关系也是寻找骨靶向分子的关键问题，此外，目前bps修饰后的靶向分子与其余载体材料结合的分子机理尚不明确，不能为各类药物载体的种类设计提供定性的理论指导。
7、为解决上述难题，本专利技术设计合成了一种新型双磷酸盐衍生物，其既能保留bps较强的骨靶向性，又不影响药物载体其他特殊功能，是一种适用于作为大多数抗骨肿瘤药物载体的通用骨靶向分子，利用此化合物的骨亲和性构建具有骨靶向释药性质的纳米载体，可实现抗肿瘤药物的定位释放，减少抗肿瘤药物全身释放所导致的副作用，增强治疗效果，减少用药剂量，在抗骨肿瘤药物制备领域具有较高的潜在应用价值。
8、本专利技术提供的双磷酸盐衍生物以酰胺键将双磷酸盐与脂肪酸化合物进行键合，可最大程度上保留双磷酸盐的药理活性和靶向特性，较长的尾端碳链可赋予化合物更强的疏水特性和自组装特性，使得该化合物在达到一定浓度时可进行自组装，形成疏水端向内，亲水端向外的脂质体、囊泡等，从而可作为亲水性或亲油性的抗肿瘤药物的载体，适用于大多数抗肿瘤药物，可兼顾靶向性和通用性的双重需求，是一种具有较高潜在应用价值的抗肿瘤药物的载体靶向分子，实用价值极高。
9、优选的，所述双磷酸盐衍生物的结构式为：
10、
11、本专利技术是一种以双磷酸盐为极性头基，长碳链为疏水尾部的类磷脂骨靶向分子，其具有两亲基团，因此，具有较强的自组装能力，在一定浓度时会自组装形成脂质体、囊泡、胶束、纳米粒等纳米载体，可作为抗肿瘤活性成分的可控释放的理想的载体材料。尤其是本专利技术提供的新型骨靶向分子与磷脂结构高度相似，因此，与磷脂、胆固醇等脂质体材料相容性较高，可形成稳定的骨靶向脂质体，使抗肿瘤药物具有更好的生物相容性和靶向性。
12、本专利技术还提供了一种双磷酸盐衍生物的制备方法，包括以下步骤：
13、步骤a，惰性溶剂中，将式(ⅱ)所示的脂肪酸化合物和n-羟基丁二酰亚胺进行酯化反应，得式(ⅲ)所示的脂肪酸酯化合物；
14、
15、步骤b，极性溶剂中，将式(ⅲ)所示的脂肪酸酯化合物与阿仑膦酸钠在碱性条件下进行酰胺化反应，得式(ⅰ)所示化合物。具体反应路线如下所示：
16、
17、进一步地，所述双磷酸盐衍生物的制备方法，具体包括如下步骤：
18、步骤a，将式(ⅱ)所示的脂肪酸化合物、n-羟基丁二酰亚胺和催化剂加入惰性溶剂中，于2℃-8℃反应20h-24h，加水，抽滤，洗涤，干燥，得式(ⅲ)所示的脂肪酸酯化合物；
19、步骤b，将式(ⅲ)所示的脂肪酸酯化合物溶于极性溶剂中，得脂肪酸酯化合物溶液；将阿伦磷酸盐溶于碱性溶液中，得阿仑膦酸盐溶液；
20、20℃-30℃条件下，将脂肪酸酯化合物溶液缓慢加入阿仑膦酸盐溶液中，反应20h-24h，萃取，抽滤，干燥，得式(ⅰ)所示化合物。
21、本专利技术提供的双磷酸盐衍生物的制备工艺简单，原料易得，适合规模化工业生产应用。
22、优选的，步骤a中，所述惰性溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙酸乙酸中至少一种。
23、进一步优选的，步骤a中，所述惰性溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。
24、优选的反应溶剂，可促进脂肪酸化合物与n-羟基丁二酰亚胺反应的充分进行，提高脂肪酸酯的收率。
25、优选的，步骤a中，所述催化剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、n,n'-二环己基碳二亚胺或n,n-二异丙基乙胺中至少一种。
26、进一步地优选的，步骤a中，所述催化剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯和n,n-二异丙基乙胺。
27、优选的催化剂可提高脂肪酸化合物与n-羟基丁二酰亚胺的反应活性，提高反应效率，并明显提高脂肪酸酯的收率。
28、优选的，步骤a中，所述洗涤采用的洗涤剂为乙酸乙酯。
29、步骤a制备得到的脂肪酸酯粗品外观为黄色，采用乙酸乙酯作为洗涤剂可将脂肪酸酯粗品中的有色杂质进行充分的去除，提高脂肪酸酯产品的质量。
30、优选的，步骤a中，所述脂肪酸化合物与n-羟基丁二酰亚胺的摩比尔为1:1.2-1:2。
31、优选的脂肪酸化合物与n-羟基丁二酰亚胺的比例，可提高反应的转化率，降低反应成本。
32、优选的，步骤a中，所述脂肪酸化合物与催化剂的摩尔比为1:5.5-1:7。
33、进一步优选的，步骤a中，所述脂肪酸化合物与2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯的摩比尔为1:1.5-1:2，所述脂肪酸化合物与n,n-二异丙基乙胺的摩尔比为1:4-1:5。
34、优选的催化剂的加入量，在保证脂肪酸酯的收率和反应效率的前提下，还能有效降低反应成本。
35、优选的，步骤b中，所述极性溶剂四氢呋喃。
36、优选的，步骤b中，所述碱性溶液为质量浓度3％-8％的氢氧化钠溶液。...
【技术保护点】
1.一种双磷酸盐衍生物，其特征在于，其结构如式(Ⅰ)所示：
2.权利要求1所述的双磷酸盐衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.如权利要求2所述的双磷酸盐衍生物的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
4.如权利要求3所述的双磷酸盐衍生物的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述惰性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙酸乙酸中至少一种；和/或
5.如权利要求3或4所述的双磷酸盐衍生物的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述脂肪酸化合物与N-羟基丁二酰亚胺的摩比尔为1:1.2-1:2；和/或
6.如权利要求3所述的双磷酸盐衍生物的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述极性溶剂四氢呋喃；和/或
7.如权利要求3所述的双磷酸盐衍生物的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述脂肪酸活性酯化合物与阿仑膦酸盐的摩尔比为1:0.8-1:1；和/或
8.权利要求1所述的双磷酸盐衍生物在制备抗骨肿瘤药物中的应用。
9.一种抗骨肿瘤的药物组合物，其特征在于，包括活性成分和权利要求1所述的双磷酸盐衍生物
10.一种脂质体，其特征在于，包括权利要求1所述的双磷酸盐衍生物、卵磷脂、胆固醇、磷酸盐缓冲液和其他药学上可以接受的辅料。
...【技术特征摘要】
1.一种双磷酸盐衍生物，其特征在于，其结构如式(ⅰ)所示：
2.权利要求1所述的双磷酸盐衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.如权利要求2所述的双磷酸盐衍生物的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
4.如权利要求3所述的双磷酸盐衍生物的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述惰性溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙酸乙酸中至少一种；和/或
5.如权利要求3或4所述的双磷酸盐衍生物的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述脂肪酸化合物与n-羟基丁二酰亚胺的摩比尔为1:1.2-1:2；和/或
...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡贝贝，李中秋，景永帅，孙世国，姚军，张永康，秦子尧，
申请(专利权)人：河北科技大学，
类型：发明
国别省市：
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