【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
技术实现思路
【技术保护点】
1.化学修饰的寡核糖核苷酸，其用于利用内源性ADAR对细胞内靶RNA定点A-至-I编辑的用途，其包含能够与所述靶RNA中靶序列结合的长度为25至80个核苷酸的序列，其包含3个核苷酸的中心碱基三联体，所述中心碱基三联体具有与所述靶RNA中的待编辑为肌苷的靶腺苷相对的中心核苷酸，
2.根据权利要求1所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，其中与所述靶RNA中的待编辑的靶腺苷相对的核苷携带N-杂环碱基，更优选地吡啶或嘧啶碱基，优选地选自胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶或5-甲基胞嘧啶，最优选地胞嘧啶。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，其中所述核苷之间的键的至少30％、优选至少40％、更优选至少50％、最优选至少60％是硫代磷酸酯键。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，其中所述寡核糖核苷酸包含在核苷之间的连续硫代磷酸酯键的至少一个核苷酸嵌段，所述硫代磷酸酯键为至少5个、优选地至少10个、更优选地至少15个、最优选地至少20个。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，其中所述中心碱基三联体外
6.根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，其中不超过6个、更优选地不超过5个、最优选地不超过4个连续核苷包含2'-O-甲基修饰。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，其中100％的嘧啶在糖部分的2'位置处被修饰、或者是脱氧核糖核苷、或其组合。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，其中所述中心碱基三联体中的所述三个核苷中的每一个都是脱氧核糖核苷酸。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，其中所述中心碱基三联体的3'位置处的核苷由肌苷或其衍生物组成，当靶向5'-CAN序列背景(N＝G、A、U或C)中的腺苷时，所述寡核糖核苷酸中的所述肌苷与靶(m)RNA中的胞嘧啶碱基相对。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，其中不存在环状发夹结构的ADAR募集部分。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，其中位于所述中心碱基三联体两侧的两个核苷酸序列具有相同的长度。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，其中位于所述中心碱基三联体两侧的两个核苷酸序列具有不同的长度，其中在3'端的序列总计为至少4个核苷酸、优选地至少9个核苷酸，以及在5'端的序列总计为至少19个核苷酸、优选地至少28个核苷酸、更优选地至少33个核苷酸。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，其中3'端和5'端各自被三个连续的2'-O-甲基硫代磷酸酯核苷酸或三个2'-O-甲氧基乙基(2'MOE)硫代磷酸酯核苷酸的嵌段修饰。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核苷酸，其中位于3'末端和5'末端的两个端包含至少5个连续的硫代磷酸酯键。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核苷酸，其中所述中心碱基三联体外部的所述嘧啶核苷的化学修饰包括至少一个、特别是至少五个2'-氟取代基。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，其中所述中心碱基三联体外部的所述嘧啶核苷的化学修饰是2'-氟和2'-O-甲基取代基的组合，其中至少20％的所述化学修饰是2'-F取代基。
17.用于治疗或预防人紊乱或疾病、优选遗传性紊乱或疾病的药物，其特征在于，所述药物包含至少一种根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核糖核苷酸。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，用于通过靶向人SERPINA1中的常见E342K突变来治疗或预防α1-抗胰蛋白酶缺乏症、或通过靶向人LRRK2中的常见S2019G突变来治疗或预防神经退行性疾病、或通过靶向人IDUA中的常见W402X突变来治疗或预防粘多糖病、或通过靶向人PDE6A中的V685M突变来治疗和预防视网膜色素变性症、或通过靶向人PEX1基因中的G843D突变来治疗和预防齐薇格(Zellweger)谱系障碍、或通过靶向人ABCA4中的G1961E突变来治疗或预防斯特格(Stargardt)病或年龄相关性黄斑变性、或通过靶向人CRB1中的C948Y突变来治疗或预防视网膜疾病如视网膜色素变性症或莱伯氏(Leber)先天性黑朦的用途。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.化学修饰的寡核糖核苷酸，其用于利用内源性adar对细胞内靶rna定点a-至-i编辑的用途，其包含能够与所述靶rna中靶序列结合的长度为25至80个核苷酸的序列，其包含3个核苷酸的中心碱基三联体，所述中心碱基三联体具有与所述靶rna中的待编辑为肌苷的靶腺苷相对的中心核苷酸，
2.根据权利要求1所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，其中与所述靶rna中的待编辑的靶腺苷相对的核苷携带n-杂环碱基，更优选地吡啶或嘧啶碱基，优选地选自胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶或5-甲基胞嘧啶，最优选地胞嘧啶。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，其中所述核苷之间的键的至少30％、优选至少40％、更优选至少50％、最优选至少60％是硫代磷酸酯键。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，其中所述寡核糖核苷酸包含在核苷之间的连续硫代磷酸酯键的至少一个核苷酸嵌段，所述硫代磷酸酯键为至少5个、优选地至少10个、更优选地至少15个、最优选地至少20个。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，其中所述中心碱基三联体外部的所述嘧啶核苷的化学修饰是2'-氟和2'-o-甲基取代基的组合，其中至少20％、优选地30％-70％、更优选地40％-60％的所述化学修饰是2'-o-甲基取代基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，其中不超过6个、更优选地不超过5个、最优选地不超过4个连续核苷包含2'-o-甲基修饰。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，其中100％的嘧啶在糖部分的2'位置处被修饰、或者是脱氧核糖核苷、或其组合。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，其中所述中心碱基三联体中的所述三个核苷中的每一个都是脱氧核糖核苷酸。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，其中所述中心碱基三联体的3'位置处的核苷由肌苷或其衍生物组成，当靶向5'-can序列背景(n＝g、a、u或c)中的腺苷时，所述寡核糖核苷酸中的所述肌苷与靶(m)rna中的胞嘧啶碱基相对。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化学修饰的寡核糖核苷酸，其中不存在环状发夹结构的adar募集部分。
...【专利技术属性】
技术研发人员：托斯顿·斯塔福斯特，托比亚斯·默克尔，杰奎琳·韦滕格尔，
申请(专利权)人：艾伯哈特卡尔斯图宾根大学，
类型：发明
国别省市：
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