【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及pltp作为预测肝癌免疫治疗效果的生物标志物和靶点的应用。
技术介绍
1、肝细胞癌是全世界范围内发病率和死亡率较高的癌症。半数以上肝癌病人在确诊时即属于晚期，无法接受肝切除术或肝移植。肿瘤免疫治疗改变了肿瘤治疗的模式，被认为是治疗甚至有希望治愈肿瘤的一种策略。免疫检查点抑制剂(immune checkpointinhibitors, icis)是迄今为止研究最彻底的一类肿瘤免疫治疗药物，可通过激活免疫系统杀死肿瘤细胞。最常见的免疫检查点抑制剂是抗pd-1/pd-l1和ctla-4的单克隆抗体，可用于多种类型肿瘤患者，但只有少数患者能够获得长期和持久的疗效，许多患者会出现原发性或获得性耐药，免疫治疗费用高昂，并且具有一定的毒副作用。因此，研究和开发能更好的预测免疫治疗疗效的生物标志物，准确地鉴别能够从pd-1/pd-l1抑制剂中受益的患者至关重要。
2、与靶向治疗相比，肿瘤免疫治疗需要有广泛的生物标志物和检测方法用于指导临床。一是因为不同免疫治疗方法的作用机制不同，如靶向激活或抑制t细胞受体(ctla-4和pd-1)。二是在肿瘤微环境中存在多种免疫抑制的机制。因此，与靶向药物相比，免疫疗法的生物标志物更为复杂。当前涌现了许多预测免疫治疗效果的热门的标志物，如与肿瘤炎症微环境相关的蛋白质水平的pd-l1，代表新增抗原水平的dna水平的肿瘤突变负荷(tumormutation burden，tmb) ，但是仍存在不足。pd-l1表达水平是美国fda唯一批准的一个预测标志物。然而，pd-l
3、pltp 是脂质转运蛋白，具有回旋镖形状，n-端和c-端桶状结构连接在一起形成疏水通道，供脂类分子运输。在循环脂蛋白之间和脂蛋白、细胞和组织之间转运两亲性脂质，是vldl、ldl、hdl血浆水平、周转率和功能的主要影响因素。pltp 除本身脂代谢功能外，还是重要的炎症因子，参与机体多种生理和病理过程，与血脂异常、代谢症候群、心血管疾病、血液高凝状态和感染所致炎症密切相关。有研究显示慢性阻塞性肺病时 pltp 可抑制巨噬细胞活化、减少炎症因子对肺部的损伤。tcga-lihc数据分析显示，pltp高表达的患者预后不佳。
4、因此寻找更精准并具有临床转化潜能的生物标志物可以指导肝癌患者接受icis治疗，筛选出能从icis治疗中获益的人群以及耐药的人群，并且通过多靶点联合治疗扩大icis治疗的响应人群，为更多患者带来生存获益。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种可用于预测或辅助预测肝癌免疫单药治疗疗效的生物标志物，和/或，该生物标志物作为靶点在提高肝癌免疫单药治疗疗效中的应用。所要解决的技术问题不限于所描述的技术主题，本领域技术人员通过以下描述可以清楚地理解本文未提及的其它技术主题。
2、为了实现上述目的，本专利技术首先提供了生物标志物和/或检测所述生物标志物的物质的下述任一种应用：
3、a1)在制备用于预测或辅助预测肝癌免疫单药治疗疗效的产品中的应用；
4、a2)在制备用于评估或辅助评估肝癌免疫单药治疗疗效的产品中的应用；
5、a3)在制备用于预测或辅助预测肝癌免疫单药治疗的无进展生存时间长短的产品中的应用；
6、所述生物标志物可为pltp。
7、进一步地，所述pltp包括pltp蛋白或pltp基因。
8、进一步地，所述产品包括但不限于试剂、试剂盒、芯片或试纸。
9、所述制备包括开发和/或筛选。
10、所述pltp基因mrna的核苷酸序列可为seq id no .1，所述pltp蛋白的氨基酸序列可为seq id no .2。
11、进一步地，所述检测所述生物标志物的物质可包括通过免疫组织化学(immunohistochemistry，ihc)技术检测所述生物标志物的物质。
12、进一步地，所述检测所述生物标志物的物质可为检测待测肝癌患者的肿瘤组织(如基线肿瘤组织)中的pltp表达量的物质。
13、上述应用中，所述检测所述生物标志物的物质可包括用于检测pltp蛋白表达量或pltp蛋白含量的试剂。
14、上述应用中，所述试剂可包括结合pltp蛋白的抗体、多肽、蛋白质或核酸分子。
15、本文所述结合pltp蛋白的抗体包括抗pltp蛋白的抗体或其功能性片段(如抗体可变区fv、单链抗体scfv、抗原结合片段fab或fab’、f(ab’)2、fab’-sh等抗体片段)。
16、本专利技术还提供了试剂盒，所述试剂盒可包括本文中任一所述检测所述生物标志物的物质，所述试剂盒可具有下述至少一种用途：
17、b1)预测或辅助预测肝癌免疫单药治疗的疗效；
18、b2)评估或辅助评估肝癌免疫单药治疗的疗效；
19、b3)预测或辅助预测肝癌免疫单药治疗的无进展生存时间长短。
20、所述试剂盒可为疗效预测试剂盒、疗效评估试剂盒或伴随诊断试剂盒。
21、所述试剂盒的检测样本可为肿瘤组织样本。
22、进一步地，所述试剂盒可包括pltp单抗或pltp多抗，所述试剂盒还可包括免疫组化试剂。
23、本专利技术还提供了所述生物标志物pltp作为靶点的下述任一种应用：
24、c1)在制备用于提高肝癌免疫单药治疗疗效的产品中的应用；
25、c2)在制备用于治疗或辅助治疗肝癌的产品中的应用；
26、c3)在制备抑制肝癌肿瘤的发生和/或发展的产品中的应用；
27、 c4)在制备用于与肝癌免疫单药治疗联用的产品中的应用。
28、本专利技术还提供了pltp抑制剂的下述任一种应用：
29、d1)在制备用于提高肝癌免疫单药治疗疗效的产品中的应用；
30、d2)在制备用于治疗或辅助治疗肝癌的产品中的应用；
31、d3)在制备抑制肝癌肿瘤的发生和/或发展的产品中的应用；
32、d4)在制备用于与肝癌免疫单药治疗联用的产品中的应用。
33、进一步地，所述产品可为试剂或药物。
34、所述pltp抑制剂可具有至少如下任一种作用：
35、e1)抑制或降低pltp基因的表达或活性；
36、e2)抑制或降低pltp基因转录为mrna；
37、e3)抑制或降低pltp基因本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.生物标志物和/或检测所述生物标志物的物质的下述任一种应用：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述检测所述生物标志物的物质包括用于检测PLTP蛋白表达量或PLTP蛋白含量的试剂。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述试剂包括结合PLTP蛋白的抗体、多肽、蛋白质或核酸分子。
4.试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括权利要求1-3中任一所述检测所述生物标志物的物质，所述试剂盒具有下述至少一种用途：
5.权利要求1中所述生物标志物作为靶点的下述任一种应用：
6.PLTP抑制剂的下述任一种应用：
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述PLTP抑制剂包括降低PLTP蛋白表达量或PLTP蛋白含量的物质，或抑制PLTP基因表达的物质，所述物质包括核酸分子、碳水化合物、脂、小分子化合物、抗体、多肽、蛋白、基因编辑载体、慢病毒或腺相关病毒中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述核酸分子包括shRNA，所述shRNA包括下述任一种：
9.根据权利要求1-
10.用于预防或治疗肝癌的联合用药物，其特征在于，所述联合用药物包括权利要6-8中任一所述的PLTP抑制剂和肝癌免疫治疗药物。
...【技术特征摘要】
1.生物标志物和/或检测所述生物标志物的物质的下述任一种应用：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述检测所述生物标志物的物质包括用于检测pltp蛋白表达量或pltp蛋白含量的试剂。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述试剂包括结合pltp蛋白的抗体、多肽、蛋白质或核酸分子。
4.试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括权利要求1-3中任一所述检测所述生物标志物的物质，所述试剂盒具有下述至少一种用途：
5.权利要求1中所述生物标志物作为靶点的下述任一种应用：
6.pltp抑制剂的下述任一种应用：
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所...
【专利技术属性】
技术研发人员：曾林涓，梁新玥，庞文正，李雅宁，陈雨桐，
申请(专利权)人：中山大学附属第五医院，
类型：发明
国别省市：
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