ＣＴＧＦ作为糖尿病肾病的治疗靶点制造技术

本发明专利技术涉及治疗糖尿病肾病的特定早期症状和晚期症状的方法和化合物。还提供了治疗与早期和晚期糖尿病肾病有关的各种生理特征的方法和化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗糖尿病肾病特定早期症状和晚期症状的方法和化合物。还提供了 治疗与早期和晚期糖尿病肾病有关的各种生理特征的方法和化合物。
技术介绍
肾病是肾脏的正常生理学和功能的任何改变造成的。肾病可由多种急性和慢性病 症和事件引起，包括物理、化学或生物损伤、创伤或外伤，疾病，如高血压、糖尿病、充血性心 力衰竭、狼疮、镰状细胞贫血、各种炎性和自身免疫疾病、HIV相关肾病等。肾病可导致肾功 能降低、高血压和肾衰竭，严重降低生活质量，有时需要透析，某些情况下需要肾移植。糖尿病肾病是糖尿病的主要长期并发症，并且在美国是进行透析和肾移植的主要 指征。(Marks 和 Raskin，1998，Med Clin North Am, 82 :877_907。)25-50% 的 I 型和 2 型 糖尿病患者会发生糖尿病肾病。因此，糖尿病肾病在西方国家是造成晚期肾病和肾衰竭的 最常见原因。与1型或2型糖尿病患者发生糖尿病肾病(和其它肾病)有关的起作用的风 险因子包括高血糖、高血压、改变的肾小球血流动力学以及各种生长因子增加或异常的 表达，其中包括转化生长因子-β (TGFi3)、胰岛素样生长因子(IGF)-I、血管内皮生长因 子-a(VEGF-A)和结缔组织生长因子(CTGF)。(见，例如，Flyvbjerg(2000)Diabetologia 43 1205-23 ；Brosius (2003) Exp Diab Res 4 225-233 ；Gilbert φ, (2003) Diabetes Care 26 :2632-2636 ；和国际公布号 WO 00/13706。)目前的治疗策略是用各种方法减缓糖尿病肾病的进展，包括最佳血糖控制(通过 调节饮食和/或胰岛素治疗)和高血压控制，这些疗法的效果不同。例如，血管紧张素转化 酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体阻断剂(ARB)都被用来降低高血压，它们显示可延迟肾 病和大白蛋白尿的进展或发展。一些临床试验已经证实了 ACE抑制剂和ARB对糖尿病患者 的功效。然而，尽管ACE抑制剂显示可延迟1型糖尿病患者的肾脏衰弱，但这些药剂对I型 糖尿病患者的肾脏保护效果还不清楚。(Raij (2003) Am JHypertens 16 :46S_49S。)此外，由于控制血糖和血压的疗法通过延迟相关病理的进展而显著降低糖尿病肾 病的发病率和死亡率，这种常规疗法不能充分停止疾病的进展，因此无法提供完全的治疗 效果。此外，目前的护理标准是给予ACE抑制剂或ARB，这不是普遍有效的，只是最低限度地延迟而不排除肾移植的需要。其它治疗手段集中在将一种或多种生长因子作为治疗靶点。已经研究了单独抑制 或与ACE抑制剂或ARB联合抑制VEGF或TGFβ的疗法。(见，例如，De Vriese等，(2001) J Am Soc Nephrol 12 :993_1000 ;Flyvbjerg 等，(2002)Diabetes 51 :3090_3094 ;Ziyadeh 等， (2000)Proc Natl Acad Sci 97 8015-8020 ；Chen φ, (2003)Biochem BiophysRes Commun 300 16-22 ；和Benigni 等，(2003) J Am Soc Nephrol 14 1816-1824。)然而，这种治疗方法 不能改善与糖尿病肾病有关的肾脏病理的所有方面(例如改变和削弱的肾功能和结构)。 例如，抑制作为糖尿病肾病治疗靶点的TGF β不能有效减轻db/db小鼠的白蛋白尿，尽管这 种治疗对肾小球基质扩张有有益效果。(见Ziyadeh等，同上。)此外，尽管给予糖尿病db/ db小鼠抗-VEGF抗体为糖尿病相关肾脏渗透性升高提供了益处，但观察到对肾小球系膜扩 张只有极小益处。(见Flyvbjerg等，(2002)，同上。)因此，尽管单独或联合使用这种疗法 是有希望的，但与慢性肾病例如糖尿病肾病有关的早期(例如肾小球过度滤过、肾小球滤 过率升高、微白蛋白尿等)和晚期(例如肾小球滤过率降低、大白蛋白尿、肾小球系膜基质 过度扩张等)病理特征均未得到改善。因此，本领域需要能改善早期和晚期症状以及与疾 病发展和进展有关的病理的治疗糖尿病肾病的完全疗法。除了上述缺点，目前的糖尿病肾病疗法由于缺乏特异性因此适用性/功效有限。 具体说，靶向VEGF-或TGF β的疗法可包括这些生长因子的有益活性，如血管生成、肿瘤抑 制及免疫系统的适当发育。例如，由于TGFii与纤维化发展有关，它也是免疫发育和肿瘤抑 制的重要介质，提示抑制TGF β可能有有害的潜在不良副作用。因此，本领域需要更具选择 性的治疗糖尿病肾病的方法。总之，本领域需要治疗肾病尤其是糖尿病肾病的治疗方法，该方法在疾病发展和 进展的各阶段(例如早期和晚期糖尿病肾病)都有效。具体地说，需要糖尿病肾病的完全疗 法，这种疗法可有效治疗糖尿病肾病的早期特征和晚期特征，所述特征例如过度滤过(早 期)、肾小球渗透性升高(早期)、肾小球滤过率升高(早期)、微白蛋白尿(早期)、大白蛋 白尿(晚期)和肾小球滤过率降低(晚期)。需要更加完全针对与糖尿病肾病和其它肾病 的发展和进展有关的各种不同过程的治疗方法。具体地说，需要以与糖尿病肾病有关的非 纤维化(例如过度滤过)和纤维化(例如肾小球系膜基质扩张)过程为目标的疗法。此外， 需要治疗肾病，尤其是糖尿病肾病的能提供结构和功能益处的治疗方法。本专利技术鉴定了 CTGF在与肾病如糖尿病肾病的发展和进展有关的各过程中的作 用，并提供了抑制和预防这些过程的方法，满足了这些需要。本专利技术还提供了可用来治疗和 预防肾病，尤其是与糖尿病有关的肾病，更具体说是糖尿病肾病的方法和药剂，满足了现有 需要。
技术实现思路
本专利技术涉及治疗或预防糖尿病肾病特定早期症状和晚期症状的方法和化合物，并 提供了治疗或预防与早期和晚期糖尿病肾病有关的各种生理特征的方法和化合物。具体地说，在下述各方法的优选实施方案中，优选的对象是人类对象。一实施方案中，本专利技术提供了一种降低糖尿病或早期糖尿病肾病患者或者有患病 风险的对象的肌酸酐清除率的方法，所述方法包括予患者治疗有效量的CTGF抑制剂，从而降低对象的肌酸酐清除率。人的正常肌酸酐清除率水平约为97-137毫升/分钟(成年男 性)和88-128毫升/分钟(成年女性)。因此，尤其考虑了将肌酸酐清除率水平降至这些 水平或大约这些水平的方法。这里还提供了减轻糖尿病或早期糖尿病肾病患者或者有患病风险的对象的肾小 球过度滤过的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的CTGF抑制剂，还提供了减轻肾小球 过度灌注的方法。 另一方面，本专利技术包括减轻或预防糖尿病或糖尿病肾病患者或者有患病风险的对 象肾脏重量增加的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的CTGF抑制剂。本专利技术还提供了使糖尿病或糖尿病肾病患者或者有患病风险的对象的肾小球滤 过率正常化的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的CTGF抑制剂。所述糖尿病肾病可 以是，例如，早期、晚期、初期或明显性糖尿病肾病。在早期或初期糖尿病肾病的情况下，正 常化将可能降低肾小球滤过率，而在晚期或明显性糖尿病肾病的情况下，正常化将可能升 高肾小球滤过率本文档来自技高网...

【技术保护点】
结缔组织生长因子（ＣＴＧＦ）抑制剂在制备用于治疗患有糖尿病的对象中的蛋白尿用的药剂中的用途，其中，所述抑制剂是抗ＣＴＧＦ抗体、抗ＣＴＧＦ反义核酸或对ＣＴＧＦ特异的ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ或核酶。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A弗勒比杰根，郭广杰，DY刘，TB内夫，NA奥利弗，WR尤辛格，Q王，
申请(专利权)人：法布罗根股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]