【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于植物化学和药物,具体而言，涉及乌药烷型倍半萜二聚体chlorahololides h、j、l和chlorajaponilide e,含有乌药烷型倍半萜二聚体的药物或药物组合物，还涉及乌药烷型倍半萜二聚体的制备方法及其在制备用于治疗慢性炎症性疾病的药物或药物组合物中的应用。
技术介绍
1、炎症小体是一类在免疫调节和炎症过程中发挥重要作用的蛋白质复合物。炎症小体作为细胞内信号平台，能够感知并响应细胞内外的刺激，包括微生物感染、细胞损伤以及环境压力。其中，nlrp3炎症小体是nod样受体(nod-like receptor,nlr)家族中的一员，该家族的成员在感知和调节宿主细胞内的内源性和外源性信号方面发挥着重要的作用。nlrp3炎症小体由多个组分构成，包括nlrp3蛋白、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a card,asc)和半胱天冬酶-1前体(pro-cysteinyl aspartate specific proteinase-1,pro-caspase-1)组成。nlrp3炎症小体在受到微生物感染、细胞损伤或其他应激刺激时被激活。激活nlrp3炎症小体的信号通常涉及细胞内外环境的紊乱，例如细胞内k+离子流失、ca2+信号、活性氧(reactive oxygenspecies,ros)的积累、线粒体功能失调和溶酶体破裂等。nlrp3炎症小体激活后对胱天蛋白酶前体-1(pro-caspase-1)进行剪切，生成有生物活性的胱天蛋
2、nlrp3炎症小体的异常激活与多种炎症相关疾病的发生和发展有关，包括风湿性关节炎、炎症性肠病、ii型糖尿病等。因此，针对nlrp3炎症小体的调控成为治疗这些慢性炎症性疾病的潜在治疗策略。开发nlrp3炎症小体激活组装的抑制剂为相关疾病提供了新的治疗手段。mcc950作为nlrp3炎症小体特异性小分子抑制剂受到广泛研究，其在治疗类风湿性关节炎等炎症性疾病上的潜在应用曾引起广泛关注，甚至进入了ii期临床试验阶段。然而，由于其产生肝脏毒性的问题，最终未能通过临床试验。
3、天然产物作为药物先导化合物开发的重要源泉，在药物研发中占有不可或缺的地位。从天然产物中寻找兼具低毒性与高活性的nlrp3炎症小体小分子抑制剂具有重要意义。金粟兰属(chloranthus)中多种植物被称作“四块瓦”，民间常用于治疗跌打损伤、毒蛇咬伤和风湿性关节疼痛等，是具有重要临床价值的中草药，从中寻找具有慢性炎症性疾病治疗作用的天然产物有着巨大的潜力。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的目的在于，提供具有nlrp3炎症小体抑制活性的乌药烷型倍半萜二聚体，即化合物chlorahololides h、j、l和chlorajaponilide e；含有这些化合物的药物或药物组合物；这些化合物在制备用于治疗慢性炎症性疾病的药物或药物组合物中的应用，以及这些化合物的制备方法，从而为nlrp3炎症小体抑制剂的开发提供新选项。
2、本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现。
3、在第一方面，本专利技术提供了下述结构式i、ii、ⅲ和iv所示的乌药烷型倍半萜二聚体或其药学上可接受的衍生物，
4、
5、在第二方面，本专利技术提供了用于治疗慢性炎症性疾病的药物或药物组合物，包含式i、ii、ⅲ和iv所示乌药烷型倍半萜二聚体或其药学上可接受的衍生物中的至少一种。
6、在第三方面，本专利技术涉及，乌药烷型倍半萜二聚体chlorahololides h、j、l和chlorajaponilide e或其药学上可接受的衍生物，在制备用于治疗慢性炎症性疾病的药物或药物组合物中的应用。
7、在本专利技术的实施方案中，慢性炎症性疾病是nlrp3炎症小体介导的慢性炎症性疾病，包括但不限于关节炎，例如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎；ii型糖尿病；非酒精性脂肪肝炎；炎症性肠病；神经性疾病及脑损伤，包括多发性硬化症、阿尔茨海默病等。
8、在第四方面，本专利技术提供了制备乌药烷型倍半萜二聚体chlorahololides h、j、l和chlorajaponilide e的方法，包括以下步骤：
9、1)将金粟兰属(chloranthus)植物材料干燥、粉碎，采用有机溶剂提取后脱溶，得到金粟兰属植物材料提取物；和
10、2)对所述金粟兰属植物材料提取物进行柱层析，得到乌药烷型倍半萜二聚体chlorahololides h、j、l和chlorajaponilide e。
11、在本专利技术方法的实施方案中，步骤1)中所用有机溶剂可以为石油醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇、正丁醇和乙腈中的至少一种；优选，所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲醇、95％乙醇或其混合物。
12、与现有技术相比，本专利技术具有明显的有益效果。具体而言，本专利技术的乌药烷型倍半萜二聚体chlorahololides h、j、l和chlorajaponilide e，具有显著的nlrp3炎症小体抑制活性，可以用于治疗慢性炎症性疾病。
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1.乌药烷型倍半萜二聚体或其药学上可接受的衍生物，其特征在于所述乌药烷型倍半萜二聚体具有以下结构式I～IV中的任意一种：
2.用于治疗慢性炎症性疾病的药物或药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述乌药烷型倍半萜二聚体或其药学上可接受的衍生物中的至少一种。
3.权利要求1所述乌药烷型倍半萜二聚体或其药学上可接受的衍生物在制备用于治疗慢性炎症性疾病的药物中的应用。
4.制备权利要求1所述乌药烷型倍半萜二聚体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述金粟兰属植物材料是金粟兰属植物的根、茎、枝叶、全株或其混合物，优选所述金粟兰属植物是全缘金粟兰(C.holostegius)、宽叶金粟兰(C.henryi)或全缘金粟兰石棉变种(C.holostegius var.shimianensis)。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂与所述金粟兰属植物材料的体积比为1:1到5:1，优选3:1。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，所述有机溶剂为石
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述柱层析包括正相硅胶柱层析、反相硅胶柱层析、树脂柱层析、凝胶柱层析、中压色谱分离凝胶和半制备HPLC。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述柱层析所用洗脱剂为石油醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇、正丁醇、乙腈、水和甲酸中的至少一种；优选，所述正相硅胶柱层析采用石油醚和丙酮按体积比从1:0到0:1梯度洗脱，或所述正相硅胶柱层析采用二氯甲烷和甲醇按体积比从1:0到1:1梯度洗脱；所述反相硅胶柱层析采用甲醇和水按体积比从2:8到10:0梯度洗脱；所述树脂柱层析采用甲醇和水按体积比从2:8到10:0梯度洗脱；所述凝胶柱层析采用甲醇或甲醇和氯仿按体积比1:1洗脱；所述中压色谱分离凝胶采用甲醇或乙醇和水按体积比从2:8到10:0梯度洗脱；所述半制备HPLC采用乙腈和水等度洗脱，或所述半制备HPLC采用乙腈和水按体积比从2:8到8:2梯度洗脱。
...【技术特征摘要】
1.乌药烷型倍半萜二聚体或其药学上可接受的衍生物，其特征在于所述乌药烷型倍半萜二聚体具有以下结构式i～iv中的任意一种：
2.用于治疗慢性炎症性疾病的药物或药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述乌药烷型倍半萜二聚体或其药学上可接受的衍生物中的至少一种。
3.权利要求1所述乌药烷型倍半萜二聚体或其药学上可接受的衍生物在制备用于治疗慢性炎症性疾病的药物中的应用。
4.制备权利要求1所述乌药烷型倍半萜二聚体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述金粟兰属植物材料是金粟兰属植物的根、茎、枝叶、全株或其混合物，优选所述金粟兰属植物是全缘金粟兰(c.holostegius)、宽叶金粟兰(c.henryi)或全缘金粟兰石棉变种(c.holostegius var.shimianensis)。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂与所述金粟兰属植物材料的体积比为1:1到5:1，优选3:1。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，所述有机溶剂为石油...
【专利技术属性】
技术研发人员：倪伟，刘海洋，肖龙高，严欢，刘晖，方欣，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：
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