【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学和药理学，具体涉及一种佛司可林扩环衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、近年来，hergenrother,p.j.等发展了一种新的合成策略：复杂性到多样性策略(complexity-to-diversity strategy,ctd)(furiassi,l.；tonogai,e.j.；hergenrother,p.j.limonin as a starting point for the construction of compounds with highscaffold diversity.angew.chem.int.ed.2021,60,16119-16128；morrison.k.c.；hergenrother,p.j.natural products as starting points for the synthesis ofcomplex and diverse compounds,nat.prod.rep.2014,31,6-14)。该策略利用截短侧耳素、赤霉素、肾上腺甾酮等结构复杂而且含量丰富的天然产物作为起始原料，通过环断裂、环重排、环稠合、环缩小、环扩大等多种环变形反应(ring-distortion reactions)来对天然产物的骨架结构进行重塑，获得具有复杂性和多样性天然产物类似物来进行药物筛选。
2、佛司可林是一种二萜类化合物，在抗癌、抗哮喘、抗高血压和正性肌力等方面都具有重要的药用价值。另外，佛司可林还可以与其他某些蛋白发生相互作用，如作用于葡萄糖转运蛋白
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种佛司可林扩环衍生物及其制备方法和应用，通过采取复杂性到多样性策略(ctd strategy)，对佛司可林进行化学转化并得到结构新颖性的佛司可林扩环衍生物，进一步开发其药学用途。
2、本专利技术提供了一种佛司可林扩环衍生物，该佛司可林扩环衍生物具有通式(i)所示结构：
3、
4、其中，r1表示苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲氧基苯基、对叔丁基苯基、对硝基苯基和对氰基苯基中的一种。
5、进一步的，所述佛司可林扩环衍生物具有如式4a～4d中任意一项所示的结构：
6、
7、其中，
8、r1为苯基时，该佛司可林扩环衍生物为式4a所示结构的化合物；
9、r1为对氯苯基时，该佛司可林扩环衍生物为式4b所示结构的化合物；
10、r1为对甲氧基苯基时，该佛司可林扩环衍生物为式4c所示结构的化合物；
11、r1为对三氟甲氧基苯基时，该佛司可林扩环衍生物为式4d所示结构的化合物；
12、本专利技术还提供了佛司可林扩环衍生物的制备方法，包括以下步骤：将佛司可林与氢氧化钾在甲醇中反应得到佛司可林重排产物1，然后佛司可林重排产物1与戴斯-马丁氧化剂和吡啶在二氯甲烷中反应得到佛司可林重排产物2，然后佛司可林重排产物2与间氯过氧苯甲酸和碳酸氢钠在二氯甲烷中反应得到佛司可林重排扩环产物3，最后佛司可林重排扩环产物3在无水醋酸银、无水醋酸铜和醋酸钯催化下与芳基碘化物在无水二氯乙烷中反应得到佛司可林扩环衍生物4。
13、其中，所述反应的反应式为：
14、
15、其中，r1表示苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲氧基苯基、对叔丁基苯基、对硝基苯基和对氰基苯基中的一种。
16、具体的，该制备方法包括以下步骤：
17、(1)将氢氧化钾溶于甲醇中，加入佛司可林进行反应得第一反应液，将所述第一反应液冷却后，减压浓缩，用有机溶剂稀释，依次经过水洗，饱和食盐水洗，无水mgso4干燥，减压干燥，然后通过闪过柱层析得到白色固体佛司可林重排产物1，其中，佛司可林、氢氧化钾的摩尔比为1:13；
18、(2)将佛司可林骨架重排产物1溶于二氯甲烷中，加入戴斯-马丁氧化剂和吡啶进行反应，得到第二反应液，将所述第二反应液用有机溶剂稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液，过滤，有机相依次经过水洗、饱和食盐水洗，无水mgso4干燥，减压浓缩，然后通过闪过柱层析得到白色固体佛司可林重排产物2，其中佛司可林重排产物1、戴斯-马丁氧化剂、吡啶的摩尔比为1:2.5:2；
19、(3)将佛司可林重排产物2溶于二氯甲烷中，加入碳酸氢钠和间氯过氧苯甲酸进行反应，得到第三反应液，将所述第三反应液用有机溶剂稀释，加入10％的亚硫酸钠水溶液，过滤，有机相依次经过水洗，饱和食盐水洗，无水mgso4干燥，减压浓缩，然后通过闪过柱层析得到白色固体佛司可林扩环产物3，其中佛司可林重排产物2、碳酸氢钠、间氯过氧苯甲酸的摩尔比1:1:1.5；
20、(4)将佛司可林重排扩环产物3溶于无水二氯乙烷中，依次加入无水醋酸银、无水醋酸铜、醋酸钯和芳基碘化物进行反应，得到第四反应液，将所述第四反应液冷却后，用有机溶剂稀释，过滤，滤液减压浓缩，然后通过闪过柱层析得到白色固体佛司可林扩环衍生物4，其中佛司可林扩环产物3、无水醋酸银、无水醋酸铜、醋酸钯、芳基碘化物的摩尔比为1:1.2:2:0.05:2；
21、其中，所述芳基碘化物为碘苯、对氯碘苯、对甲氧基碘苯、对三氟甲氧基碘苯、对叔丁基碘苯、对硝基碘苯和对氰基碘苯中的一种。
22、进一步的，上述制备方法步骤(1)中，反应温度为65℃，反应时间为4h。
23、进一步的，上述制备方法步骤(2)中，反应温度为25℃，反应时间为12h。
24、进一步的，上述制备方法步骤(3)中，反应温度为25℃，反应时间为24h。
25、进一步的，上述制备方法步骤(4)中，反应温度为70℃，反应时间为12h。
26、进一步的，上述制备方法中，所述有机溶剂为甲醇、二氯甲烷、二氯乙烷和乙酸乙酯中的至少一种。
27、本专利技术还提供了上述的佛司可林扩环衍生物在制备抗炎药物中的应用。
28、与现有技术相比，本申请提供了一类佛司可林扩环衍生物及其制备方法和应用，此类化合物结构新颖并且具有优异的抗炎活性，可应用于抗炎药物的制备。
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1.一种佛司可林扩环衍生物，其特征在于，所述佛司可林扩环衍生物的结构如下式所示：
2.根据权利要求1所述的一种佛司可林扩环衍生物，其特征在于，所述佛司可林扩环衍生物具有如式4a～4d中任意一项所示的结构：
3.一种权利要求1所述的佛司可林扩环衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应式如下式所示：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，反应温度为65℃，反应时间为4h。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，反应温度为25℃，反应时间为12h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，反应温度为25℃，反应时间为24h。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中，反应温度为70℃，反应时间为12h。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇，二氯甲烷，二氯乙烷和乙酸乙酯中的至少一种。
9.权利要求1所述的佛司可林扩环衍生物在制备抗炎药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.一种佛司可林扩环衍生物，其特征在于，所述佛司可林扩环衍生物的结构如下式所示：
2.根据权利要求1所述的一种佛司可林扩环衍生物，其特征在于，所述佛司可林扩环衍生物具有如式4a～4d中任意一项所示的结构：
3.一种权利要求1所述的佛司可林扩环衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应式如下式所示：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，反应温度为65℃，反应时间为4h。
5.根据权利要求3所述的制备方法，...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨圣菊，邵红梅，季周婧，马皓洁，梁爽，陈旭东，
申请(专利权)人：南通大学附属医院，
类型：发明
国别省市：
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