【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及纳米医学，特别涉及一种用于蛋白质缓控释口服给药的金属有机框架纳米粒及其制备方法与应用。
技术介绍
1、蛋白质和多肽类药物在治疗过程中具有高度选择性、特异性、高效性和低毒性，已成为治疗各类重要疾病的理想药物。然而，大多数获批的治疗性蛋白质和多肽存在不稳定、代谢快和易被降解等问题，并且只能通过皮下注射的方式进行给药。以胰岛素(insulin，ins)为例，常规ins作用的持续时间通常在4-8h之间，这意味着糖尿病患者必须每天注射2-4次ins才能较好的控制血糖水平。长此以往会给患者带来极大的生理疼痛和心理压力，还可能导致局部组织坏死和感染。据报道，有超过90％的ins使用者伴有焦虑、痛苦或恐惧症，而45-60％的患者报告说会有意地跳过一剂或多剂ins注射。长此以往会导致患者血糖控制不佳，甚至带来心血管疾病风险。针对上述问题，研究者们从ins的结构修饰着手，旨在通过长期维持基础ins的效用减轻每日多次注射给患者带来的巨大生理痛苦以及心理压力。为此，甘精胰岛素和德谷胰岛素相继问世，其超长效ins地位得到认可，成功将ins持续时间延长至36小时以上。然而该类制剂仍需要每日进行注射给药，注射伴随的痛苦无法避免。金属有机骨架(metal-organic framework，mof)的研发为克服上述瓶颈问题提供了新的应对策略。mof是近20年迅猛发展的最新一类具有广泛应用范围的多孔纳米材料，具有有序的孔结构、超大的比表面积和丰富的修饰位点，将其作为生物大分子药物的运输载体具有巨大的应用潜力。然而，在现有的文献报道中，mof递送体系
2、因此，开发一种能够维持长期基础多肽药物的释放动力学并高效口服递送的多肽药物的纳米平台迫在眉睫。
技术实现思路
1、本专利技术目的是提供一种用于蛋白质缓控释口服给药的金属有机框架纳米粒及其制备方法与应用，该纳米粒中的靶向性功能分子具有羧基末端，并可以靶向肠上皮细胞膜上的受体，从而实现纳米粒子的有效摄取，克服蛋白质在肠上皮细胞层渗透效率极低的问题；该纳米粒可显著提高蛋白多肽药物的口服生物利用度，并将其在体内的作用时长延长至48h。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、在本专利技术的第一方面，提供了一种用于蛋白质缓控释口服给药的金属有机框架纳米粒，所述用于蛋白质缓控释口服给药的金属有机框架纳米粒由纳米级的耐酸性金属有机框架、蛋白质/多肽药物、具有羧基末端的的靶向分子组成；所述耐酸性金属有机框架内装载了蛋白质/多肽药物，所述金属有机框架的金属簇表面存在不饱和配位点，所述耐酸性金属有机框架的表面通过所述不饱和配位点缀合了所述靶向分子。
4、所制备金属有机框架纳米粒子的结合机理图如图1所示。
5、进一步地，所述可与金属配位结合的靶向分子包括叶酸、脱氧胆酸、胆酸和聚乙二醇中的至少一种。
6、进一步地，所述蛋白质/多肽药物包括胰岛素、鲑鱼降钙素、胰高血糖素、细胞因子、生长激素和单克隆抗体中的至少一种。
7、进一步地，所述纳米级的耐酸性金属有机框架由羧酸盐配体和高价金属组合成酸性稳定的mofs，所述高价金属选自zr4+、al3+，所述纳米级的耐酸性金属有机框架包括pcn-777、uio-68-nh2、pcn-222和pcn-224中的至少一种。
8、进一步地，所述靶向分子为叶酸，所述纳米级的耐酸性金属有机框架为pcn-777，所述蛋白质/多肽药物为胰岛素时，所述pcn-777与胰岛素的质量比为3：1～1：3，pcn-777与叶酸的质量比为10：1～5：2。所述叶酸与pcn-777质量比有利于纳米的缓释以及高效被细胞摄取，所述质量比过大可能造成纳米粒径增大，过小则不利于纳米的缓释效果以及细胞摄取：
9、pcn-777与叶酸的质量比为10：1时，i@f-p nps的ins累积释放在48h时约为80％，随着fa修饰量的增加，pcn-777纳米体系在pbs环境下的累积释放逐渐降低。当fa与pcn-777的投料比为2:5时，i@f-p nps的ins累积释放在48h时下降到67％。因此，pcn-777与叶酸的优选为质量比为10：1～5：2。
10、在本专利技术的第二方面，提供了一种用于蛋白质缓控释口服给药的金属有机框架纳米粒的制备方法，所述方法包括：
11、将靶向分子或其溶液加入到耐酸性金属有机框架的dmf溶液中，持续搅拌使靶向分子通过配位作用与耐酸性金属有机框架结合，得到缀合后的金属有机框架；
12、将所述缀合后的金属有机框架中的溶剂置换为水溶液后加入蛋白多肽类溶液，持续搅拌使蛋白多肽类药物通过亲疏水等作用与耐酸性金属有机框架作用，通过离心将未包载或未粘附的蛋白/多肽或靶向分子除去，得到用于口服蛋白质缓释给药的金属有机框架纳米粒子。
13、进一步地，所述的耐酸性金属有机框架为pcn-777、所述蛋白质/多肽为胰岛素、所述靶向分子为叶酸时，所述的制备方法包括：
14、将叶酸的dmf溶液加入pcn-777溶液中搅拌1-12小时，通过离心将为反应的叶酸除去，并将溶液置换为水溶液。将胰岛素粉末溶于ph＝3.0±0.5的稀盐酸(胰岛素浓度10mg/ml)溶液中，在室温搅拌的条件下，将胰岛素盐酸溶液逐滴加入到uio-68-nh2水溶液中并继续搅拌1-12小时；通过低温离心将未包载的蛋白除去。
15、在本专利技术的第三方面，提供了所述的用于蛋白质缓控释口服给药的金属有机框架纳米粒在制备用于蛋白质缓控释口服给药产品中的应用。
16、本专利技术实施例中的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：
17、(1)本专利技术提供的一种用于蛋白质缓控释口服给药的金属有机框架纳米粒为大量封装蛋白多肽药物的缀合羧基末端功能分子的金属有机框架纳米粒子，具有羧基末端的功能分子占据mof金属簇上多余的配位点，通过空间位阻效应可以阻碍来自体液环境内的磷酸盐的攻击，从而获得缓释功能，并将其在体内的作用时长延长至48h。
18、(2)本专利技术的纳米粒中靶向分子可以靶向肠上皮细胞膜上的受体，从而实现纳米粒子的有效摄取，克服蛋白质在肠上皮细胞层渗透效率极低的问题。该纳米粒子可以在胃肠道中保护蛋白质不被胃酸及消化酶破坏，同时可以在不破坏肠道紧密连接的情况下加速蛋白质药物被肠上皮细胞吸收，可达到蛋白质高效口服吸收的目的。综上，本专利技术制备的纳米粒同时克服了蛋白质口服的胃液屏障、酶屏障和肠上皮细胞屏障，可以大幅提高蛋白质的口服生物利用度。
19、(3)本专利技术利用金属有机框架孔道可调整，粒径可控制，外部易于修饰的优点，开发出了可长效缓释的纳米级多孔耐酸性金属有机框架，表现出对于蛋白质的高载药能力，强保护性，并在体内表现出良好的生物相容性和缓控释动力学。
20、(4)本专利技术提供的一种用于蛋白质缓控释口服给药的金本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于蛋白质缓控释口服给药的金属有机框架纳米粒，其特征在于，所述用于蛋白质缓控释口服给药的金属有机框架纳米粒由纳米级的耐酸性金属有机框架、蛋白质/多肽药物、具有羧基末端的靶向分子组成；所述纳米级的耐酸性金属有机框架内装载了所述蛋白质/多肽药物，所述纳米级的耐酸性金属有机框架的金属簇表面存在不饱和配位点，所述耐酸性金属有机框架的表面通过所述不饱和配位点缀合所述靶向分子。
2.根据权利要求1所述的一种用于蛋白质缓控释口服给药的金属有机框架纳米粒，其特征在于，所述靶向分子包括叶酸、脱氧胆酸、胆酸和聚乙二醇中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的用于口服蛋白质给药的金属有机框架纳米粒子，其特征在于，所述蛋白质/多肽药物包括胰岛素、鲑鱼降钙素、胰高血糖素、细胞因子、生长激素和单克隆抗体中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种用于蛋白质缓控释口服给药的金属有机框架纳米粒，其特征在于，所述纳米级的耐酸性金属有机框架包括PCN-777、UiO-68-NH2、PCN-222和PCN-224中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的一种用于蛋白
6.一种用于蛋白质缓控释口服给药的金属有机框架纳米粒的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
7.根据权利要求6所述的一种用于蛋白质缓控释口服给药的金属有机框架纳米粒的制备方法，其特征在于，所述的耐酸性金属有机框架为PCN-777、所述蛋白质/多肽为胰岛素、所述靶向分子为叶酸时，所述的制备方法包括：
8.权利要求1-5任一项所述的用于蛋白质缓控释口服给药的金属有机框架纳米粒在制备用于蛋白质缓控释口服给药产品中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种用于蛋白质缓控释口服给药的金属有机框架纳米粒，其特征在于，所述用于蛋白质缓控释口服给药的金属有机框架纳米粒由纳米级的耐酸性金属有机框架、蛋白质/多肽药物、具有羧基末端的靶向分子组成；所述纳米级的耐酸性金属有机框架内装载了所述蛋白质/多肽药物，所述纳米级的耐酸性金属有机框架的金属簇表面存在不饱和配位点，所述耐酸性金属有机框架的表面通过所述不饱和配位点缀合所述靶向分子。
2.根据权利要求1所述的一种用于蛋白质缓控释口服给药的金属有机框架纳米粒，其特征在于，所述靶向分子包括叶酸、脱氧胆酸、胆酸和聚乙二醇中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的用于口服蛋白质给药的金属有机框架纳米粒子，其特征在于，所述蛋白质/多肽药物包括胰岛素、鲑鱼降钙素、胰高血糖素、细胞因子、生长激素和单克隆抗体中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种用于蛋白质缓控释口服给药的金属有机框架纳米粒，其特征在于，所述纳米级的耐酸性金属...
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