【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开文本总体上涉及免疫学领域，并且具体地涉及被设计为将快速时间尺度胞内信号转导和长时间尺度转录调控相结合的杂合嵌合抗原受体。本公开文本还提供了可用于产生此类受体的组合物和方法、编码此类受体的核酸、用所述核酸基因修饰的宿主细胞、以及用于调节细胞的活性和/或用于治疗多种健康状况或疾病如癌症的方法。
技术介绍
1、notch受体是跨膜蛋白，其介导细胞间接触信号传导并且在细胞与细胞间通讯的形成和其他方面发挥核心作用。notch受体参与发育期间的多种细胞功能并且是所述细胞功能所需的，并且对于物种之间的众多种细胞类型的功能是重要的。
2、最近通过以下方式开发了notch受体的许多现有第一代合成衍生物(其通常被称为“synnotch”)：用抗体衍生物替代胞外配体结合结构域(其在野生型notch中含有多个egf样重复)，以及用所选转录激活因子替代胞质结构域，但是仍然依赖于notch nrr(l.morsut等人,cell(2016)164:780-91)以及标准两步式蛋白水解。然而，nrr跨越大约160个氨基酸，使得仅这个结构域就具有一些...
【技术保护点】
1.一种嵌合受体，所述嵌合受体从N末端到C末端包含：
2.根据权利要求1所述的嵌合受体，其中所述胞外结构域包含能够结合至细胞表面上的配体的抗原结合部分。
3.根据权利要求2所述的嵌合受体，其中所述细胞是致病细胞。
4.根据权利要求3所述的嵌合受体，其中所述细胞是人细胞。
5.根据权利要求4所述的嵌合受体，其中所述人细胞是肿瘤细胞。
6.根据权利要求4所述的嵌合受体，其中所述人细胞是终末分化细胞。
7.根据前述权利要求中任一项所述的嵌合受体，其中所述配体包括蛋白质或碳水化合物。
8.根据...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种嵌合受体，所述嵌合受体从n末端到c末端包含：
2.根据权利要求1所述的嵌合受体，其中所述胞外结构域包含能够结合至细胞表面上的配体的抗原结合部分。
3.根据权利要求2所述的嵌合受体，其中所述细胞是致病细胞。
4.根据权利要求3所述的嵌合受体，其中所述细胞是人细胞。
5.根据权利要求4所述的嵌合受体，其中所述人细胞是肿瘤细胞。
6.根据权利要求4所述的嵌合受体，其中所述人细胞是终末分化细胞。
7.根据前述权利要求中任一项所述的嵌合受体，其中所述配体包括蛋白质或碳水化合物。
8.根据前述权利要求中任一项所述的嵌合受体，其中所述配体选自cd1、cd1a、cd1b、cd1c、cd1d、cd1e、cd2、cd3d、cd3e、cd3g、cd4、cd5、cd7、cd8a、cd8b、cd19、cd20、cd21、cd22、cd23、cd25、cd27、cd28、cd33、cd34、cd40、cd45、cd48、cd52、cd59、cd66、cd70、cd71、cd72、cd73、cd79a、cd79b、cd80(b7.1)、cd86(b7.2)、cd94、cd95、cd134、cd140(pdgfr4)、cd152、cd154、cd158、cd178、cd181(cxcr1)、cd182(cxcr2)、cd183(cxcr3)、cd210、cd246、cd252、cd253、cd261、cd262、cd273(pd-l2)、cd274(pd-l1)、cd276(b7h3)、cd279、cd295、cd339(jag1)、cd340(her2)、egfr、fgfr2、cea、afp、ca125、muc-1、mage、胎盘碱性磷酸酶样蛋白2(alppl2)、b细胞成熟抗原(bcma)、绿色荧光蛋白(gfp)、蓝色荧光蛋白(bfp)、增强型绿色荧光蛋白(egfp)和信号调节蛋白α(sirpα)。
9.根据前述权利要求中任一项所述的嵌合受体，其中所述配体选自细胞表面受体、粘附蛋白、整合素、粘蛋白、凝集素、肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原。
10.根据前述权利要求中任一项所述的嵌合受体，其中所述配体是肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原。
11.根据前述权利要求中任一项所述的嵌合受体，其中所述胞外配体结合结构域包含受体的配体结合部分。
12.根据前述权利要求中任一项所述的嵌合受体，其中所述抗原结合部分选自抗体、纳米抗体、双抗体、三抗体、微型抗体、f(ab')2片段、f(ab)v片段、单链可变片段(scfv)、单结构域抗体(sdab)及其功能片段。
13.根据权利要求12所述的嵌合受体，其中所述抗原结合部分包括scfv。
14.根据前述权利要求中任一项所述的嵌合受体，其中所述抗原结合部分与选自以下的肿瘤相关抗原特异性结合：cd19、b7h3(cd276)、bcma(cd269)、alppl2、cd123、cd171、cd179a、cd20、cd213a2、cd22、cd24、cd246、cd272、cd30、cd33、cd38、cd44v6、cd46、cd71、cd97、cea、cldn6、clecl1、cs-1、egfr、egfrviii、elf2m、epcam、epha2、肝配蛋白b2、fap、flt3、gd2、gd3、gm3、gprc5d、her2(erbb2/neu)、igll1、il-11rα、kit(cd117)、muc1、ncam、pap、pdgfr-β、prss21、psca、psma、ror1、sirpα、ssea-4、tag72、tem1/cd248、tem7r、tshr、vegfr2、alpi、瓜氨酸化波形蛋白、cmet和axl。
15.根据权利要求14所述的嵌合受体，其中所述肿瘤相关抗原是cd19、bcma、cea、her2、muc1、cd20、alppl2、sirpα或egfr。
16.根据权利要求15所述的嵌合受体，其中所述肿瘤相关抗原是cd19、bcma、her2或alppl2。
17.根据前述权利要求中任一项所述的嵌合受体，其中所述连接多肽包括铰链结构域。
18.根据权利要求17所述的嵌合受体，其中所述铰链结构域能够经由分子间二硫键键合促进所述嵌合多肽的寡聚体形成。
19.根据权利要求17所述的嵌合受体，其中所述铰链结构域源自cd8α铰链结构域、cd28铰链结构域、cd152铰链结构域、pd-1铰链结构域、ctla4铰链结构域、ox40铰链结构域、igg1铰链结构域、igg2铰链结构域、igg3铰链结构域和igg4铰链结构域或其任一种的功能变体。
20.根据前述权利要求中任一项所述的嵌合受体，其中所述连接多肽源自下组，该组选自：cd8α铰链结构域或其功能变体、cd28铰链结构域或其功能变体、ox40铰链结构域或其功能变体和igg4铰链结构域或其功能变体。
21.根据前述权利要求中任一项所述的嵌合受体，其中所述连接多肽源自cd8α铰链结构域或其功能变体。
22.根据前述权利要求中任一项所述的嵌合受体，其中所述连接多肽源自cd28铰链结构域或其功能变体。
23.根据前述权利要求中任一项所述的嵌合受体，其中所述连接多肽包含与seq idno:3具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。
24.根据前述权利要求中任一项所述的嵌合受体，其中所述一个或多个配体诱导型蛋白水解切割位点包括γ分泌酶切割位点。
25.根据前述权利要求中任一项所述的嵌合受体，其中所述tmd包含与seq id no:4具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。
26.根据前述权利要求中任一项所述的嵌合受体，所述嵌合受体进一步包含位于所述tmd与所述icd之间的停止转移序列(sts)。
27.根据前述权利要求中任一项所述的嵌合受体，其中所述停止转移序列包含与seqid no:5具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。
28.根据前述权利要求中任一项所述的嵌合受体，其中所述信号传导分子包括1类或3类人膜蛋白。
29.根据前述权利要求中任一项所述的嵌合受体，其中所述信号传导分子选自cd28、icos、ctla4、pd1、pd1h、btla、b71、b7h1、cd226、crtam、tigit、cd96、tim1、tim2、tim3、tim4、cd2、slam、2b4、ly108、cd84、ly9、cracc、btn1、btn2、btn3、lair1、lag3、cd160、4-1bb、ox40、cd27、gitr、cd30、tnfr1、tnfr2、hvem、lt_r、dr3、dcr3、fas、cd40、rank、opg、trailr1、taci、baffr、bcma、tweakr、edar、xedar、relt、dr6、troy、ngfr、cd22、siglec-3、siglec-5、siglec-7、klrg1、nkr-p1a、ilt2、kir2dl1、kir3dl1、cd94-nkg2a、cd300b、cd300e、trem1、trem2、ilt7、ilt3、ilt4、tlt-1、cd200r、cd300a、cd300f、dc-sign、b7-2、变应素-1、lat、blnk、layn、slp76、emb-lmp1、hiv-nef、hvs-tip、hvs-orf5和hvs-stpc。
30.根据前述权利要求中任一项所述的嵌合受体，其中所述信号传导分子选自ox40、icos、4-1bb、ctla4、cd28、cd30、cd2、cd27和cd226。
31.根据前述权利要求中任一项所述的嵌合受体，其中所述激活结构域包含一个或多个免疫受体酪氨酸激活基序(itam)。
32.根据前述权利要求中任一项所述的嵌合受体，其中所述一个或多个itam源自cd3ζ、cd3σ、cd3/和cd3ε。
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【专利技术属性】
技术研发人员：K·T·罗伊鲍尔，J·加西亚，I·朱，R·刘，A·H·威特斯丹，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：
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