【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物筛选，尤其涉及一种基于mm/pb(gb)sa的蛋白质-药物结合自由能预测方法及预测系统。
技术介绍
1、预测药物活性是当今新药研发中非常具有挑战性的一个课题。在生物体系中，结合自由能决定了许多生物进程的方向，比如：蛋白质折叠、酶催化以及药物靶标结合。因此，结合自由能预测在相关领域扮演着不可或缺的角色。在药物发现的过程中，药物与生物靶标的结合是药物发挥药效的基础，其亲和力的强弱直接决定了药物的生物学活性，而结合自由能又是药物与靶标亲和力大小的量化指标。因此，在先导化合物优化阶段，使用计算机预测候选药物与生物靶标亲和力的强弱，可以为先导化合物的优化提供理论指导，加速药物发现的进程。
2、目前，药物发现领域常常用来预测受体-配体相互作用的方法有自由能微扰(fep)、热力学积分(ti)以及分子力学泊松-玻尔兹曼(广义伯恩)表面积(mm/pb(gb)sa)三种方法，相比于另外两种方法，mm/pb(gb)sa由于速度快、鲁棒性高以及计算资源消耗较少的优点，被广泛用于配体-受体自由能预测。
技术实现思路
1、针对上述
技术介绍
，本专利技术解决的问题是：利用自由能预测技术在低计算资源消耗的前提下提升蛋白质药物靶标与药物配体结合自由能预测的准确度，从而节省药物研发的时间和经济成本。本研究在mm/pb(gb)sa理论的基础上，通过预先寻找合适的计算参数，来进一步提升mm/pb(gb)sa计算结合自由能的准确度。在测试阶段，本方法使用较低的计算资源消耗，取得了和fep相媲美的
2、为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：
3、一方面，本专利技术提供一种基于mm/pb(gb)sa的蛋白质-药物结合自由能预测方法，包括以下步骤：
4、(1)使用参数对所述蛋白质及其配体进行结合自由能预测，所述参数包括所述蛋白质的力场、所述配体的力场和所述配体的电荷数中的至少一种；
5、(2)将步骤(1)中预测的多组结合自由能分别与实验测得的结合自由能进行数据拟合；
6、(3)以步骤(2)中拟合最好的一组参数和方法分析所述蛋白质与药物的结合自由能；
7、其中，步骤(1)中，所述结合自由能预测的方法为mm/pbsa和/或mm/gbsa。
8、在本专利技术的技术方案中，所述mm/pb(gb)sa计算结合自由能的过程如下：
9、δgbind，solve＝δgbind，vacuum+δgsolve
10、＝δemm+δgsolve-tδs
11、＝δemm+δgpb(gb)+δgsa-tδs
12、其中，δgbind，solve是溶液环境下的结合自由能，δgbind，vaccume是真空条件下的结合自由能，δgsolve是溶剂化能；δemm是分子的作用能，t是温度，δs是体系熵变；δgpb(gb)与δgsa分别是溶剂化能δgsolve中的极性贡献项与非极性贡献项，在本专利技术的技术方案中，δgsa正比于溶剂可及表面积。
13、作为优选地实施方式，步骤(1)中，所述配体与所述药物具有相同的化合物骨架以及相似的晶体结构，即所述配体与所述药物是由同一个先导化合物优化得到，或所述药物由所述配体优化得到，或所述配体由所述药物优化得到；其中，先导化合物即需要进行改良优化的化合物分子，由化合物骨架和至少一个官能团组成，化合物骨架是先导化合物分子的核心部分，而官能团是决定先导化合物分子的化学性质的原子或原子团，常见官能团包括羟基、羧基、醚键、醛基、羰基等。
14、在某些具体的实施方式中，mm/gbsa方法中，常用的gb模型包括gbhct、gbobc、gbobc2、gbneck、gbneck2；
15、优选地，所述配体的电荷数的计算方法选自经验法、半经验法和量子化学计算法中的任一种；其中，基于经验的配体电荷计算方法，如：基于charmm普适力场的电荷计算方法；经验与量化相结合的半经验配体电荷计算方法，如：am1-bcc原子电荷计算方法；基于量子化学的原子电荷计算方法，如基于密度泛函理论密度泛函理论(density functionaltheory，dft)的静电势计算联用resp(restrained electro static potential，有限制的静电电位)来拟合计算原子电荷数；
16、在本专利技术的技术方案中，所述配体的力场由配体的电荷数的计算方法决定，即，电荷的计算方法确定之后，配体力场随之确定。在本专利技术中，可选的配体力场为普适amber力场2(generation amber force field 2)或者charmm普适力场(charmm general forcefield)等。
17、在某些具体的实施方式中，所述蛋白质为膜蛋白，所述参数还包括所述膜蛋白的介电常数(membrane dielectric constant)。
18、作为优选地实施方式，步骤(2)中，所述实验为湿实验；
19、在本专利技术的技术方案中，采用湿实验即通过实验室中采用分子、细胞、生理学等试验方法测得的结合自由能而非通过计算机模拟、生物信息学方法得到的结合自由能与步骤(1)预测的数据进行拟合。
20、又一方面，本专利技术提供一种基于mm/pb(gb)sa的蛋白质-药物结合自由能预测系统，包括：
21、探索数据模块：用于收集并存储所述蛋白质及其配体的结构信息数据、所述药物的结构信息数据以及实验测得的所述蛋白质-配体的结合自由能数据；
22、训练数据模块：用于对所述蛋白质及其配体进行结合自由能预测并将预测得到的结合自由能与实验结果拟合筛选出拟合最好的一组参数；
23、预测数据模块：以筛选出的拟合最好的一组预测参数分析所述蛋白质和所述药物的结合自由能；
24、其中，所述结合自由能预测的方法为mm/pbsa和/或mm/gbsa。
25、优选地，所述训练数据模块包括预处理单元，用于所述蛋白质晶体结构的预处理。
26、优选地，所述预处理包括加氢、质子化和能量最小化。
27、又一方面，本专利技术提供一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，该程序被处理器执行上述基于mm/pb(gb)sa的蛋白质-药物结合自由能预测方法。
28、上述技术方案具有如下优点或者有益效果：
29、本专利技术公开了一种基于mm/pb(gb)sa的蛋白质-配体结合自由能计算预测方法，相对于fep及ti，具有以下优点：(1)本专利技术提供的预测方法的计算资源消耗较低，且能够节省计算时间；(2)本专利技术提供的预测方法具有高鲁棒性；(3)本专利技术提供的预测方法的准确率与自由能微扰技术(fep，free energy perturbation)及热动力学积分(ti，thermodynamicintegration)相当，且速度要快40～50倍；(4)fep/ti方法多用于水溶性蛋白，对膜蛋白的效果未知，而本发本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种基于MM/PB(GB)SA的蛋白质-药物结合自由能预测方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的蛋白质-药物结合自由能预测方法，其特征在于，所述MM/PB(GB)SA计算结合自由能的过程如下：
3.根据权利要求1所述的蛋白质-药物结合自由能预测方法，其特征在于，步骤(1)中，所述配体与所述药物是由同一个先导化合物优化得到，或所述药物由所述配体优化得到，或所述配体由所述药物优化得到。
4.根据权利要求1所述的蛋白质-药物结合自由能预测方法，其特征在于，所述配体的电荷数的计算方法选自经验法、半经验法和量子化学计算法中的任一种。
5.根据权利要求1所述的蛋白质-药物结合自由能预测方法，其特征在于，所述蛋白质为膜蛋白，所述参数还包括所述膜蛋白的介电常数。
6.根据权利要求1所述的蛋白质-药物结合自由能预测方法，其特征在于，步骤(2)中，所述实验为湿实验。
7.一种基于MM/PB(GB)SA的蛋白质-药物结合自由能预测系统，其特征在于，包括：
8.根据权利要求7所述的蛋白质-药物结合
9.根据权利要求8所述的蛋白质-药物结合自由能预测系统，其特征在于，所述预处理包括加氢、质子化和能量最小化。
10.一种计算机可读存储介质，其特征在于，所述计算机可读存储介质上存储有计算机程序，该程序被处理器执行权利要求1-6任一所述的基于MM/PB(GB)SA的蛋白质-药物结合自由能预测方法。
...【技术特征摘要】
1.一种基于mm/pb(gb)sa的蛋白质-药物结合自由能预测方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的蛋白质-药物结合自由能预测方法，其特征在于，所述mm/pb(gb)sa计算结合自由能的过程如下：
3.根据权利要求1所述的蛋白质-药物结合自由能预测方法，其特征在于，步骤(1)中，所述配体与所述药物是由同一个先导化合物优化得到，或所述药物由所述配体优化得到，或所述配体由所述药物优化得到。
4.根据权利要求1所述的蛋白质-药物结合自由能预测方法，其特征在于，所述配体的电荷数的计算方法选自经验法、半经验法和量子化学计算法中的任一种。
5.根据权利要求1所述的蛋白质-药物结合自由能预测方法，其特征在于，所述蛋白质为膜蛋白，所述参数还包括...
【专利技术属性】
技术研发人员：袁曙光，王世玉，孙晓琳，
申请(专利权)人：深圳阿尔法分子科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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