【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，涉及一种白头翁皂苷b4衍生物及制备方法，及该类衍生物在制备抗炎，比如特应性皮炎药物中的应用。
技术介绍
1、一般来说炎症是机体对于刺激的一种防御反应，常见症状是红热、肿胀疼痛。炎症根据不同原因而分类广泛，例急慢性炎症、局部和全身炎症、感染性与非感染性炎症等等。炎症与维持体内稳态平衡有着紧密联系，在炎症过程中，一方面损伤因子直接或间接造成组织和细胞的破坏，另一方面通过炎症充血和渗出反应，以稀释、杀伤和包围损伤因子；同时通过实质和间质细胞的再生使受损的组织得以修复和愈合。因此炎症在修复、重塑和更新不同组织这一过程中扮演重要角色。但当炎症反应在体内变得不可控时，会引发系列疾病，如关节炎、肺炎、胃炎等等。为了保证机体健康，恢复正常的生理机能，抗炎药是必须的。
2、众所周知，经典的抗炎药是非甾体抗炎药和类固醇，他们在不同类型的炎性疾病上都有着一定的治疗作用。但这两类药物都有一系列不良副作用，如胃肠紊乱、心脏变化、肾毒性、高血压、2型糖尿病、内脏肥胖和动脉粥样硬化等；随着时代的发展和人们对健康的更高需求，越来越多人致力于寻找开发有着疗效好、毒副作用低、被接受程度大等优势的抗炎药。而天然产物有着副作用小，安全性高、药效好的特点。
3、特应性皮炎（ad）是一种公共常见、免疫介导的炎症性皮肤病，其特点是复发性、瘙痒性、局部湿疹，常伴有季节性波动；特应性皮炎也被称为特应性湿疹、神经性皮炎、特应性皮肤炎，以及最常见的湿疹。目前对于湿疹的治疗药物包括各种局部皮质类固醇（tcs）、局部钙调神经磷酸酶抑制剂他
技术实现思路
1、现有抗炎药物具有明显的毒副作用，有些药物存在半衰期短的缺陷，为了解决此问题，本专利技术公开了一种白头翁皂苷b4衍生物及制备方法，及该类衍生物在制备抗炎（包括特应性皮炎）药物中的应用。
2、白头翁皂苷b4（ab4）对特应性皮炎有治疗作用，但目前存在ab4分子量和水溶性太大、生物利用度低等问题。对此，本专利技术采用化学方法对ab4进行结构修饰和改造，得到系列衍生物以期解决上述ab4成药性差的问题并得到活性优于ab4的化合物。
3、本专利技术采用如下技术方案：
4、一种白头翁皂苷b4衍生物，具有如下化学结构通式：
5、
6、式中，r1为3-o- α-l-吡喃鼠李糖基-(1→2)- α-l-吡喃阿拉伯糖基；r2为羟基或乙酰氧基；r3为2-烯丙基、2-丙基、3-羟基丙烯基、3-溴丙烯基、2-环氧乙烷甲基；r4为1-氧苯并三氮唑基、甲氧基、羟基、28-o- α-l-吡喃鼠李糖-(1→4)- β-d-吡喃葡萄糖-(1→6)- β-d-吡喃葡萄糖基、28-o- α-l-[2，3，4－三乙酰氧基－吡喃鼠李糖]-(1→4)- β-d-[2，3，6－三乙酰氧基－吡喃葡萄糖]-(1→6)- β-d-[2，3，4－三乙酰氧基－吡喃葡萄糖] 基、2-甲氧乙胺基、4-氨基丁酸甲酯基、环戊胺基、3-氯丙胺基、2-氟乙胺基、1-（3-氨基丙基）苯并三氮唑基、环己胺基、1-环丙基乙胺基、环丁基甲胺基、1-（3-氨基丙基）咪唑基、n-（2-氨乙基）吡咯烷基、4-氨基呋喃基、3-氨基环戊烷甲酸甲酯基、4-氨基环己基甲酸甲酯基、烯丙胺基、1-（2-氨乙基)哌啶基、2-噻唑乙胺基、四氢呋喃甲胺基、n-氨乙基吗啉基、1-甲基-4-哌啶甲胺基、1-甲基吡咯烷-3-甲胺基、4-氨基环己醇基、β-苯乙胺基、2-噻吩乙胺基、对羟基苯乙胺基、4-恶唑甲胺基、甘氨酸基、n-（2-氨基乙基）乙酰胺基、4-氨基丁酸基、5-氨基戊酸基、6-氨基己酸甲酯基、3-l-氨基环戊醇基、3-d-氨基环戊醇基。优选的，r3为2-烯丙基、2-丙基、3-羟基丙烯基中的一种；r4为1-氧苯并三氮唑基、1-（3-氨基丙基）苯并三氮唑基、n-氨乙基吗啉基、对羟基苯乙胺基中的一种；进一步优选的，白头翁皂苷b4衍生物为化合物b4-19、b4-33和b4-39等。
7、本专利技术公开了一种药物组合物，以上述白头翁皂苷b4衍生物为活性成分。
8、本专利技术公开了上述白头翁皂苷b4衍生物或者药物组合物在制备抗炎症药物中的应用。优选的，所述炎症包括体表炎症、体内炎症。进一步优选的，所述炎症包括皮肤炎症。作为示例，本专利技术公开了上述白头翁皂苷b4衍生物或者药物组合物在制备治疗特应性皮炎的药物中的应用。
9、本专利技术还公开了上述白头翁皂苷b4衍生物或者药物组合物在制备免疫调节药物中的应用。
10、本专利技术中，所述药物包括外用、口服、直肠或者肠胃外药物。所述药物被制成药学上允许的剂型，比如所述药物的剂型包括丸剂、片剂、粉剂、胶囊剂、颗粒剂（散剂）、膏剂、溶液剂、凝胶剂或者栓剂，溶液剂包括滴丸、滴剂、喷雾剂、注射剂、混悬液。
11、本专利技术公开了所述白头翁皂苷b4衍生物的制备方法，以化合物ab4为原料，采用亲核取代、亲电加成、酯化或酰胺化反应制备所述白头翁皂苷b4衍生物。
12、本专利技术首次公开的白头翁皂苷b4衍生物对thp-1巨噬细胞未显示出明显的细胞毒性，能够降低nf-κb信号通路中p-iκba蛋白水平，抑制nlrp3信号通路活化，明显降低pro-il-1β水平（ p<0.05），且效果优于ab4；这些结果说明本专利技术的ab4衍生物有更好的抗炎活性。另外在dncb诱导的特应性皮炎小鼠中，ab4衍生物对特应性皮炎有较好的治疗作用，显著降低耳肿胀水平、有效改善小鼠背部和耳朵皮肤溃烂、水肿的状况，效果优于阳性药地塞米松和ab4，同时ab4衍生物具有一定的免疫调节作用，尤其是，本专利技术衍生物没有地塞米松的免疫抑制副作用。
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1.一种白头翁皂苷B4衍生物，具有如下化学结构通式：
2.根据权利要求1所述白头翁皂苷B4衍生物，其特征在于，R3为2-烯丙基、2-丙基、3-羟基丙烯基中的一种；R4为1-（3-氨基丙基）苯并三氮唑基、N-氨乙基吗啉基、对羟基苯乙胺基中的一种。
3.权利要求1所述白头翁皂苷B4衍生物的制备方法，其特征在于，以化合物AB4为原料，采用亲核取代、亲电加成、酯化或酰胺化反应制备所述白头翁皂苷B4衍生物。
4.一种药物组合物，以权利要求1所述白头翁皂苷B4衍生物为活性成分。
5.权利要求1所述白头翁皂苷B4衍生物或者权利要求4所述药物组合物在制备抗炎症药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述炎症包括体表炎症、体内炎症。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述炎症包括皮肤炎症。
8.权利要求1所述白头翁皂苷B4衍生物或者权利要求4所述药物组合物在制备免疫调节药物中的应用。
9.根据权利要求5～8任意一项所述的应用，其特征在于，所述药物包括外用、口服、直肠或者肠胃外药
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括丸剂、片剂、粉剂、胶囊剂、颗粒剂、膏剂、溶液剂、注射剂、凝胶剂或者栓剂。
...【技术特征摘要】
1.一种白头翁皂苷b4衍生物，具有如下化学结构通式：
2.根据权利要求1所述白头翁皂苷b4衍生物，其特征在于，r3为2-烯丙基、2-丙基、3-羟基丙烯基中的一种；r4为1-（3-氨基丙基）苯并三氮唑基、n-氨乙基吗啉基、对羟基苯乙胺基中的一种。
3.权利要求1所述白头翁皂苷b4衍生物的制备方法，其特征在于，以化合物ab4为原料，采用亲核取代、亲电加成、酯化或酰胺化反应制备所述白头翁皂苷b4衍生物。
4.一种药物组合物，以权利要求1所述白头翁皂苷b4衍生物为活性成分。
5.权利要求1所述白头翁皂苷b4衍生物或者权利要求4所...
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