【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，涉及一种芳基甲酰胺类化合物及其制备方法与抗肠道病毒71型(ev71)的应用。
技术介绍
1、手足口病(hand,foot and mouth disease,hfmd)是一种主要由肠道病毒71(enterovirus71,ev71)与柯萨奇病毒a16(ca16)感染引起的常见婴幼儿传染疾病，病毒可通过粪-口途径传播或飞沫传播导致感染。其临床症状有发烧，咽喉痛，手、脚、舌、口腔黏膜出现水泡疹等。然而，ev71与ca16引起的手足口病症状并不完全相同，ev71感染婴幼儿后往往会导致一系列严重的神经系统疾病，如脑膜炎、乙型脑炎、急性瘫痪，严重时甚至能够导致患者死亡。因此，其对婴幼儿的生命健康具有更大的威胁。
2、
3、从结构上看，肠道病毒属于小核糖核酸病毒科的无包膜单链rna病毒，突变性较高。肠道病毒可分为人肠道病毒和非人肠道病毒，而ev71则归属于人肠道病毒。ev71中大约含有7400个氨基酸，这些氨基酸又组成了四种结构蛋白vp1-vp4，和七种非结构蛋白(2a-2c和3a-3d)。这些蛋白参与肠道病毒的复制周期，每一个都可以作为抗病毒药物的作用靶点，其中，vp1、2a、3a和3c蛋白为常见药物靶点。然而，目前临床上并没有特异性的人肠道病毒抑制剂，并且，由于抗病毒活性不佳、副作用明显以及口服生物利用度低等一系列问题，一大批已经进入临床研究阶段的抗ev71药物研究均以失败告终。所以开发具有新型结构骨架及作用靶点的抗ev71药物刻不容缓。
技术实现思路>
1、本专利技术的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种芳基甲酰胺类化合物及其应用，所述的芳基甲酰胺类化合物具有抗肠道病毒71型(ev71)的活性，可以作为新的抗肠道病毒71型(ev71)药物进行开发，具有广泛的应用前景。本专利技术的目的还在于提供所述的芳基甲酰胺类化合物的制备方法。
2、为了实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案如下：
3、第一方面，本专利技术提供一种结构如通式(i)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐，
4、
5、其中，
6、r1为-ch3、-cf3或-ch2ch(ch3)2；r2为-h或-ch3；
7、r3为
8、x为ch或n；
9、y为
10、本专利技术通过体外抗ev71活性测试发现，上述芳基酰胺类化合物对肠道病毒ev71型具有显著的抑制活性，可用于制备抗ev71的药物。
11、优选地，所述的芳基甲酰胺类化合物选自如下表1所示的化合物：
12、表1
13、
14、
15、
16、
17、更优选地，所述的芳基甲酰胺类化合物选自以下化合物：4-(6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基)-2-(((1r，4r)-4-羟基环己基)氨基)苯甲酰胺(ljs-2)、(1r，4r)-4-((2-胺甲酰基-5-(6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基)苯基)氨基)甘氨酸环己基酯(ljs-3)、(1r，4r)-4-((2-胺甲酰基-5-(6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基)苯基)氨基)环己基d-丙氨酸(ljs-5)、(1r，4s)-4-((2-胺甲酰基-5-(6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基)苯基)氨基)环己基l-丙氨酸(ljs-6)、3-((2-胺甲酰基-5-(6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基)苯基)氨基)甘氨酸丙酯(ljs-13)、4-((2-胺甲酰基-5-(6,6-二甲基-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基)苯基)氨基)甘氨酸丁酯(ljs-14)、(1r，4r)-4-((2-胺甲酰基-5-(3-异丁基-6,6-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基)苯基)氨基)甘氨酸环己基酯(ljs-15)。
18、第二方面，本专利技术提供上述任意一种芳基甲酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐在制备抗肠道病毒ev71型的药物中的应用；或在制备治疗肠道病毒ev71型感染引起的疾病的药物中的应用，所述的肠道病毒ev71型感染引起的疾病包括手足口病。
19、第三方面，本专利技术提供一种抗肠道病毒ev71型的药物，其包含上述芳基甲酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐中的一种或多种。所述的药物还可包含药学上可接受的载体或赋形剂，其可以按照现有的常规医药技术来制备。
20、第四方面，本专利技术提供上述通式(i)所示芳基甲酰胺类化合物的制备方法。所述的芳基甲酰胺类化合物采用含醇羟基的芳基甲酰胺原料与羧酸衍生物在缩合剂edci和催化剂dmap的作用下进行缩合反应制备得到，具体包括如下步骤：
21、(1)通过下列(a)式反应合成得到一系列据有r1取代基的吲唑类衍生物，并作为下一步的反应原料。
22、
23、室温条件下，市售原料2-乙酰基-5,5-二甲基-1,3-环己二酮1a-1c与n2h4·h2o溶液在无水乙醇中通过环化反应可制得化合物2a-2c。
24、(2)通过下列(b)式反应合成得到一系列具有r1和r2取代基的芳基甲腈类衍生物，并作为下一步的反应原料。
25、
26、市售原料吡唑衍生物2a-2c与通过(a)式制得的2-溴-4-氟苯甲腈衍生物3a-3c在干燥的dmf中，在85℃下通过c-n偶联反应即可制得化合物4a-4e。
27、(3)通过下列(c)式反应合成得到一系列具有r1和r2取代基以及z侧链的芳基甲腈类衍生物，并作为下一步的反应原料。
28、
29、通过(b)式制得的化合物4a-4e与一系列市售氨基醇类衍生物，在封管里的无水甲苯(toluene)中，在120℃下经过cs2co3、pd(oac)2和dppf催化的偶联反应即可制得化合物5a-5l。
30、(4)通过下列(d)式反应合成得到一系列具有r1和r2取代基以及z侧链的芳基甲酰胺类衍生物，并作为终产物或下一步的反应原料。
31、
32、(c)式制得的化合物5a-5l在etoh/dmso的混合溶液中，通过naoh和h2o2介导的水解反应即可制得化合物6a-6l。
33、(5)通过下列(e)式反应合成得到一系列具有r1、r2和r3取代基以及z侧链的芳基甲酰胺类衍生物。
34、
35、其中r1为-ch3、-cf3或-ch2ch(ch3)2；r2为-h或-ch3；
36、r3为
37、r4为
38、x为ch或n；
39、y为
40、具体操作步骤可以为：<本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种芳基甲酰胺类化合物，其特征在于，结构如通式(I)所示：
2.根据权利要求1所述的芳基甲酰胺类化合物，其特征在于，选自下列化合物：
3.根据权利要求1所述的芳基甲酰胺类化合物，其特征在于，选自下列化合物：
4.一种权利要求1-3任一项所述的芳基甲酰胺类化合物药理或生理上可接受的盐。
5.权利要求1-3任一项所述的芳基甲酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐在制备抗肠道病毒EV71型的药物中的应用。
6.权利要求1-3任一项所述的芳基甲酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐在制备治疗肠道病毒EV71型感染引起的疾病的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的肠道病毒EV71型感染引起的疾病包括手足口病。
8.一种药物，其特征在于：包含权利要求1-3任一项所述的芳基甲酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐中的一种或多种；所述的药物为抗肠道病毒EV71型的药物或治疗肠道病毒EV71型感染引起的疾病的药物。
9.根据权利要求8所述的抗肠道病毒EV71型的药物，其特征
10.权利要求1-3任一项所述的芳基甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：含醇羟基的芳基甲酰胺原料与羧酸衍生物在缩合剂和催化剂的作用下进行缩合反应制备得到所述的芳基甲酰胺类化合物；
...【技术特征摘要】
1.一种芳基甲酰胺类化合物，其特征在于，结构如通式(i)所示：
2.根据权利要求1所述的芳基甲酰胺类化合物，其特征在于，选自下列化合物：
3.根据权利要求1所述的芳基甲酰胺类化合物，其特征在于，选自下列化合物：
4.一种权利要求1-3任一项所述的芳基甲酰胺类化合物药理或生理上可接受的盐。
5.权利要求1-3任一项所述的芳基甲酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐在制备抗肠道病毒ev71型的药物中的应用。
6.权利要求1-3任一项所述的芳基甲酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐在制备治疗肠道病毒ev71型感染引起的疾病的药物中的应用。
7.根据...
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