【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于制药领域，具体涉及一类2-氨基咪唑啉类化合物、其用途和含该化合物的药物组合物。
技术介绍
1、长期以来，临床上中至重度疼痛（例如术中疼痛、术后疼痛、癌症晚期疼痛等）的治疗主要依赖于阿片类药物，经典阿片类药物主要分为天然型、半合成型、合成型三类，分别以羟考酮、芬太尼为代表。阿片类药物通过激动阿片受体发挥镇痛作用，阿片受体主要包含μ、δ、κ三种亚型，其中μ亚型介导的镇痛活性最强，δ亚型介导的镇痛活性次之，κ亚型介导的镇痛活性最弱。
2、尽管阿片类药物有着强大的镇痛作用，但在使用的同时却伴随着严重的副作用，包括强烈的呼吸抑制（严重时危及生命）、胃肠道功能紊乱（例如恶心、呕吐、便秘）、组胺释放引起的瘙痒等；另外，因给药后可通过介导体内多巴胺通路等带来欣快感，长期使用阿片类药物会产生高度的心理及生理依赖性，导致成瘾，给社会带来了巨大的隐患。
3、近年来，研究者们为解决阿片类药物的副作用提出了诸多策略，但由此设计、开发的药物在临床前及临床研究中的常见副作用发生率仍较高。亟需开发一种副作用小的阿片受体激动剂。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一类2-氨基咪唑啉类化合物及其在制备副作用小的阿片受体激动剂中的用途。
2、本专利技术提供了式i所示化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备阿片受体激动剂中的用途：
3、
4、其中，r选自氢、卤素、卤代或未卤代的c1-3烷基、卤代或未卤代的c1-3烷氧基。
6、
7、其中，r选自氢、卤素、卤代或未卤代的c1-3烷基、卤代或未卤代的c1-3烷氧基。
8、进一步地，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
9、进一步地，所述化合物选自：
10、。
11、进一步地，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
12、进一步地，所述阿片受体激动剂为δ阿片受体激动剂。
13、进一步地，所述阿片受体激动剂为镇痛药物、抗焦虑药物或抗抑郁药物。
14、进一步地，所述药物为副作用小的药物，所述副作用为胃肠道功能抑制、呼吸抑制或成瘾。
15、进一步地，所述胃肠道功能抑制为胃肠道蠕动抑制。
16、进一步地，所述胃肠道蠕动抑制为便秘。
17、本专利技术还提供了一种化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述化合物选自：
18、。
19、本专利技术还提供了一种药物组合物，它是以上述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
20、关于本专利技术的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
21、碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀 ca-b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，c1-3烷基是指包含 1-3个碳原子的直链或支链的烷基。
22、卤代的c1-3烷基指c1-3烷基中的一个或两个以上的氢被卤素取代后的基团。例如，cf3、chf2、ch2f等。
23、“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
24、 “盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和/或碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐（内盐），还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当（例如等当量）进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
25、本专利技术中所述药学上可接受的盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
26、本专利技术提供的化合物对阿片受体具有激动作用，可在体内发挥镇痛作用，阿片类药物常见副作用（例如胃肠道功能抑制、呼吸抑制、成瘾等）发生率显著降低。本专利技术化合物作为阿片受体激动剂，在制备低副作用的镇痛药物中具有广阔的应用前景。
27、本领域技术人员公知的，δ阿片受体激动剂具有很强的镇痛作用、抗焦虑和抗抑郁作用。因此，本专利技术化合物在制备低副作用的抗焦虑和抗抑郁药物中也具有广阔的应用前景。
28、显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
29、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.式I所示化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备阿片受体激动剂中的用途：
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述化合物的结构如式Ⅱ所示：
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述卤素为氟、氯、溴或碘。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述化合物选自：
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其特征在于：所述阿片受体激动剂为δ阿片受体激动剂。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述阿片受体激动剂为镇痛药物、抗焦虑药物或抗抑郁药物。
8.一种化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其特征在于，所述化合物选自：
9.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求8所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体为活性成分，加上药学上可
...【技术特征摘要】
1.式i所示化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备阿片受体激动剂中的用途：
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述化合物的结构如式ⅱ所示：
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述卤素为氟、氯、溴或碘。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述化合物选自：
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀...
【专利技术属性】
技术研发人员：邵振华，柯博文，颜微，程林，吴超，苗壮，付宏，刘思岑，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：
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