【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于分子生物学，具体涉及一种用于原发性醛固酮增多症初筛的标志物组合及其应用。
技术介绍
1、原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，pa）是指肾上腺皮质分泌过量醛固酮，使肾素-血管紧张素系统活性受抑制，过量的醛固酮导致体内潴钠排钾，血容量增多，临床出现高血压伴或不伴低血钾。pa是重要的继发性高血压，靶器官损害出现早且重。大部分的pa是由于出现高血压才被诊断。pa在高血压中检出率约为3%~10%，在难治性高血压中检出率高达17%~32%。按高血压患者中5%~10%的比例推算，在3亿高血压患者中约1500~3000万应属于pa病人。因此pa是被忽略的常见病。pa常造成独立于血压之外的心血管损害，显著增加心血管病的发病和死亡风险。除去高血压本身的靶器官损害，醛固酮过多是导致心肌肥厚、心力衰竭和肾功能受损的重要危险因素，与原发性高血压患者相比，pa患者心脏、肾脏等高血压靶器官损害更为严重。荟萃分析（meta分析）显示：与原发性高血压相比，pa可增加脑卒中患病风险2.58倍、冠状动脉疾病1.77倍、心房颤动3.52倍、心力衰竭2.05倍，使糖尿病、代谢综合征及左心室肥厚的风险分别增加1.33、1.53及2.29倍。因此pa的早筛查、早诊断、早治疗非常重要。
2、目前pa的临床诊断为初筛、确诊和分型三个阶段。pa的初筛主要依靠血浆醛固酮/肾素比值（aldosterone / plasma renin activity ratio, arr）。但arr是一种高度可变的试验，其影响因素众多，包括：年
3、为提高arr的准确性需进行筛查前准备，针对上述影响因素，目前相关指南或共识建议在测定arr前做如下筛查前准备：（1）尽量将血钾纠正至正常范围。（2）维持正常钠盐摄入。（3）停用对arr影响较大药物至少4周，包括醛固酮受体拮抗剂(安体舒通、依普利酮)、保钾利尿剂(阿米洛利、氨苯喋啶)、排钾利尿剂(氢氯噻嗪、呋塞米)及甘草提炼物。（4）需注意血管紧张素转换酶抑制剂(acei)、血管紧张素受体拮抗剂(arb)、钙离子拮抗剂(ccb)等类药物可升高肾素活性，降低醛固酮，导致arr假阴性，因此，需停用上述药至少2周再次进行检测。（5）如血压控制不佳，建议使用α-受体阻滞剂及非二氢吡啶类ccb。（6）如患者因冠心病或心律失常等原因长期服用β-受体阻滞剂，建议临床医师根据患者情况决定是否停药。（7）口服避孕药及人工激素替代治疗可能会降低直接肾素浓度(drc)，一般无需停服避孕药物，除非有更好更安全的避孕措施。（8）采血条件：清晨起床后保持非卧位状态（可以坐位、站立或者行走）至少2h，静坐5-15min后采血；采血需小心，尽量避免溶血；待测血浆肾素活性(pra)的标本在送检过程中需保持冰浴；而待测drc的标本在送检过程需保持室温（不要将采血管置于冰上，这样会使无活性肾素转换为活性肾素），离心后即刻将血浆冷冻保存。筛查前准备注意事项繁杂、准备周期长（停药2-4周），患者依从性差，准备过程中病人流失率高。并且随机用药下，arr的敏感性仅22.2%，且可重复性很差，准确率很低。即使做好筛查前准备，由于激素的不稳定性，arr的变异仍很大。pa确诊患者中多次测量arr的个体变异率高达45%，57%的患者至少有一次arr比值低于筛选界值，是一种高度可变的试验，导致pa诊断不足。因此，临床急需一种操作简便、稳定可靠的筛查方法，把pa患者从众多高血压患者中初筛出来。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于弥补现有技术的不足，提供一种用于原发性醛固酮增多症初筛的标志物组合及其应用，提高原发性醛固酮增多症的初筛准确度，操作方便，无需做大量的筛查前准备工作，患者依从性强。
2、为实现上述目的，本专利技术提供了一种用于原发性醛固酮增多症初筛的标志物组合，所述标志物组合包括1-甲基黄嘌呤、肉碱(8:1-o2)、鞘氨醇和胱氨酸。
3、优选的，所述标志物组合还包括血浆立位醛固酮、血浆卧位醛固酮、bmi和血钾中的一种或多种。
4、本专利技术还提供了上述技术方案所述的标志物组合在制备原发性醛固酮增多症初筛检测产品中的应用。
5、本专利技术还提供了上述技术方案所述的标志物组合在制备区分原发性醛固酮增多症和高血压的产品中的应用。
6、本专利技术还提供了上述技术方案所述的标志物组合在制备原发性醛固酮增多症辅助诊断和/或辅助治疗的产品中的应用。
7、优选的，所述产品包括试剂盒。
8、本专利技术还提供了一种基于上述技术方案所述生物标志物的原发性醛固酮增多症初筛检测试剂盒，所述初筛检测试剂盒包括检测所述标志物组合的试剂。
9、有益效果：
10、本专利技术提供了一种用于原发性醛固酮增多症初筛的标志物组合，所述标志物组合包括1-甲基黄嘌呤、肉碱(8:1-o2)、鞘氨醇和胱氨酸。本专利技术以111例原发性醛固酮增多症（pa）患者和208例高血压（ph）患者的血浆为样品，将检测的非靶向代谢组学数据按照不同的采集模式和色谱柱类型分为四组进行统计分析，分别为正离子模式-hilic柱组、正离子模式-rplc柱组、负离子模式-hilic柱组合负离子模式-rplc柱组，给在不同保留时间下注释到的具有相同质荷比的不同代谢物进行编号，计算差异代谢物的auc，发现1-甲基黄嘌呤、肉碱(8:1-o2)、鞘氨醇和胱氨酸的auc均大于或等于0.65，以这4种差异代谢物构建差异代谢标志物组合，结果表明该标志物组合的auc值为0.783，诊断敏感度为0.702，特异性为0.757，对原发性醛固酮增多症患者与高血压患者组之间具有一定的判别能力，能够用于原发性醛固酮增多症的初筛，对原发性醛固酮增多症的诊断和治疗具有潜在的临床价值。
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1.一种用于原发性醛固酮增多症初筛的标志物组合，其特征在于，所述标志物组合包括1-甲基黄嘌呤、肉碱(8:1-O2)、鞘氨醇和胱氨酸。
2.根据权利要求1所述的标志物组合，其特征在于，所述标志物组合还包括血浆立位醛固酮、血浆卧位醛固酮、BMI和血钾中的一种或多种。
3.权利要求1或2所述的标志物组合在制备原发性醛固酮增多症初筛检测产品中的应用。
4.权利要求1或2所述的标志物组合在制备区分原发性醛固酮增多症和高血压的产品中的应用。
5.权利要求1或2所述的标志物组合在制备原发性醛固酮增多症辅助诊断和/或辅助治疗的产品中的应用。
6.根据权利要求3~5任一项所述的应用，其特征在于，所述产品包括试剂盒。
7.一种基于权利要求1或2所述生物标志物的原发性醛固酮增多症初筛检测试剂盒，其特征在于，所述初筛检测试剂盒包括检测所述标志物组合的试剂。
【技术特征摘要】
1.一种用于原发性醛固酮增多症初筛的标志物组合，其特征在于，所述标志物组合包括1-甲基黄嘌呤、肉碱(8:1-o2)、鞘氨醇和胱氨酸。
2.根据权利要求1所述的标志物组合，其特征在于，所述标志物组合还包括血浆立位醛固酮、血浆卧位醛固酮、bmi和血钾中的一种或多种。
3.权利要求1或2所述的标志物组合在制备原发性醛固酮增多症初筛检测产品中的应用。
4.权利要求1或2所述的标...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘小宁，宋晶京，
申请(专利权)人：中国医学科学院阜外医院，
类型：发明
国别省市：
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