【技术实现步骤摘要】
(s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸((s)-3-amino-4-(difluoromethylenyl)cyclopent-1-ene-1-carboxylic acid)的合成。
技术介绍
0、背景
1、(s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸是γ-氨基丁酸氨基转移酶(gaba-at)的抑制剂，并且已被示出为癫痫、成瘾和肝细胞癌的可能的治疗(treatment)。参见，例如，美国专利第9,670,141号和juncosa等人,j.am.chem.soc.2018,140,2151-2164。gaba是中枢神经系统(cns)中的抑制性神经递质。当脑中的gaba浓度下降到低于阈值水平时，可能发生惊厥。升高gaba水平已被示出停止惊厥。此外，gaba浓度的增加拮抗多巴胺从伏隔核(nucleus accumbens)中的释放并且被认为是成瘾的可能的治疗，伏隔核是下丘脑的与奖励和动机有关的区域。不幸地，直接施用gaba是不可行的，因为gaba不穿过血脑屏障。然而，gaba浓度可以通过抑制gaba氨基转移酶(gaba-at)来增加。4-氨基己-5-烯酸，也被称为氨己烯酸(作为市售)，目前是fda批准的唯一的用于治疗婴儿痉挛症的gaba-at的抑制剂，并且已被示出为成瘾的可能的治疗。然而，氨己烯酸需要大剂量(1 g/天-3 g/天)，抑制多种gaba受体，并且在延长使用的情况下，引起25％-40％的患者的视网膜损伤。
2、大鼠的体内研究指示，(s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基
3、根据现有技术，(s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸已经由(1s,3s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-甲酸((1s,3s)-3-amino-4-(difluoromethylidene)cyclopentane-1-carboxylic acid)(也被称为cpp-115)以六个步骤合成。
4、
5、还参见，例如，juncosa等人, j. am. chem. soc., 同上，和美国专利第7,381,748号、第6,794,413号和第9,670,141号，各自通过引用以其整体并入本文。
6、cpp-115是gaba-at的抑制剂，并且目前在用于治疗癫痫的临床试验中。已经确定，(s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸作为gaba-at的活化剂比cpp-115更有效9.8倍。由于cpp-115的合成需要8步，因此从商业起始材料到(s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸的总合成步骤计数为14步，其中总收率为3.7％。cpp-115的合成涉及使用高度易燃的叔丁基锂(以克量级计)来安装1,1’-二氟烯烃，这限制了反应可以进行的规模。此外，现有的合成依赖于通过硒氧化物消除引入环戊烯。被保护的cpp-115以70％收率被硒化，尽管收率可以取决于规模而变化。化合物a的α-消除产生以5:3比例的色谱法不可分离的异构体的混合物，有利于(s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸。使用硫代水杨酸选择性地降解化合物b，以从化合物a以36％的总收率产生单独的(s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸。可以使用现有技术获得仅小批次的(s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸。此外，由于硒是有毒的并且被fda管控为低于80 μg/天-150 μg/天的水平，因此倒数第二步中硒醇的产生使(s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸的合成和纯化复杂化。
7、因此，需要更适于大规模制备(s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸的工艺，该工艺将降低成本，减少制备步骤的数目，减少有害的环境废物，并且提高制备效率。
技术实现思路
0、概述
1、提供了一种用于制备(s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其盐的工艺，该工艺包括将(1r,4s)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(2)转化为(1r,4s)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)。将(1r,4s)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(3)转化为(1r,4r,6s,7r)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)。将(1r,4r,6s,7r)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基乙酸酯(4)转化为(1r,4r,6s,7r)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(25)。将(1r,4r,6s,7r)-7-溴-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(25)转化为(1r,4r,7r)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)。将(1r,4r,7r)-7-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3,6-二酮(5)转化为(1r,4r,7r)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)。将(1r,4r,7r)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(6)转化为(1r,4r,7r)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)。将(1r,4r,7r)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(7)转化为(1r,4r,7r)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)。将(1r,4r,7r)-7-溴-6-(二氟亚甲基)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(8)转化为(s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)。将(s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸甲酯(9)转化为(s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)。
2、(s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)通过本文描述的工艺制备。本文描述了包含(s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)的组合物。本文描述了包含(s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)的药物组合物。
3、本文提供了(1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于制备(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其盐的工艺，包括：
2.根据权利要求1所述的工艺，其中环戊-3-烯-甲酸乙酯(10)通过Sharpless氨基羟基化和Boc保护被转化为(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)。
3.根据权利要求1所述的工艺，其中(3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)通过氧化被转化为(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)。
4.根据权利要求1所述的工艺，其中(3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)被保护并且被转化为(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)。
5.根据权利要求1所述的工艺，其中(9S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)经受溴化苯硒、碱和H2O2，以产生(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]
6.根据权利要求1所述的工艺，其中(S)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烯-7-甲酸乙酯(14)被脱保护并经受Horner-Wittig反应，以产生(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)。
7.根据权利要求1所述的工艺，其中用三氟乙酸(TFA)、二氯甲烷(DCM)和饱和NaHCO3将(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸乙酯(15)转化为(S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)。
...【技术特征摘要】
1.一种用于制备(s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸(1)或其盐的工艺，包括：
2.根据权利要求1所述的工艺，其中环戊-3-烯-甲酸乙酯(10)通过sharpless氨基羟基化和boc保护被转化为(3r,4s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)。
3.根据权利要求1所述的工艺，其中(3r,4s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(羟基)环戊烷甲酸乙酯(11)通过氧化被转化为(3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)。
4.根据权利要求1所述的工艺，其中(3r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(12)被保护并且被转化为(9s)-9-(叔丁氧基羰基氨基)-1,4-二氧杂-7-螺[4.4]壬烷甲酸乙酯(13)。
5.根据权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：理查德·B·西尔弗曼，马修·莫斯基托，
申请(专利权)人：西北大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。