【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，涉及一种tmem176b的竞争性多肽、药物组合物及用途。
技术介绍
1、tmem176b(本专利技术中也表示为tmem176b)是四次跨膜结构蛋白ms4a家族成员之一，其定位于细胞内多种细胞器膜上，具有调节胞内ca2+运输进而调节免疫细胞功能的作用。tmem176b在淋巴细胞中多表达与单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞及rorγt+细胞。研究表明，降低树突状细胞中tmem176b表达可激活caspase-1/il-1β信号通路并提高树突状细胞抗肿瘤免疫功能，进而提高机体对免疫检查点阻断(immune checkpoint blockade，icb)治疗敏感性。另有报道显示，tmem176b在人结直肠肿瘤组织中高表达，与肿瘤病人预后具有显著的负相关性，并与临床icb治疗敏感性具有明确的相关性。
2、shp-1(本专利技术中也表示为shp1)是一种src同源区2(src-homology domain 2，sh2)蛋白酪氨酸磷酸酶-1(sh2-containing protein tyrosine phosphatase，non-receptor type 6(ptpn6)，主要表达在造血源性细胞胞质中的酪氨酸磷酸酶蛋白，是调节胞内磷酸化水平的关键因子。该家族有2个蛋白，包括shp-1和shp-2。编码shp-1的基因定位于12p13，有两个位于n末端的sh2结构域、一个磷酸化结构域和一个位于c末端的酪氨酸磷酸化位点。在t淋巴细胞中，shp-1可以对tcr近端活化信号例如plcγ1、slp76进行
3、目前尚需要开发新的抗肿瘤手段。
技术实现思路
1、本专利技术人经过深入的研究和创造性的劳动，发现肿瘤外泌体来源的tmem176b在cd8+t细胞通过招募shp1实现抑制tcr近端信号分子，进而抑制t细胞的活化、增殖及抗肿瘤功能，该相互作用在肿瘤免疫逃逸过程中具有重要的调节作用。针对该互作位点筛选设计的竞争性多肽可通过破坏tmem176b招募shp1，解除tmem176b对tcr信号的抑制作用，具有显著的肿瘤抑制作用，与pd-1单抗联用可进一步提高肿瘤抑制功效。该候选多肽适用于黑色素瘤、结直肠癌、肝癌以及发生转移的癌种，具有显著的肿瘤抑制作用，由此提供了下述专利技术：
2、本专利技术的一个方面涉及一种分离的多肽，其氨基酸序列如seq id no:1所示。
3、aslglslrsmygrss(seq id no:1)
4、本专利技术的另一方面涉及一种融合多肽，其含有本专利技术所述的分离的多肽；
5、优选地，还含有细胞穿梭肽；
6、优选地，所述细胞穿梭肽选自优选地，所述细胞穿梭肽选自seq id no:3所示的多肽、seq id no:4所示的多肽、tat(49-57)、polyargine、penetratin、rev、gag、dpv1047、prp6、map、transportan、pep-1、mpg、bovine prp、afr、pvecvt5、sap、bac7、(prr)n、bip、c105y、pep-7、fgf和sg3。
7、本专利技术中，如果没有特别说明，融合蛋白也属于融合多肽的范畴。
8、在本专利技术的一些实施方式中，所述的融合多肽，其氨基酸序列如seq id no:2所示。
9、rxrrbrrxrrbrxbaslglslrsmygrss(seq id no:2)
10、本专利技术的在一方面涉及一种核酸，其编码本专利技术的分离的多肽或者本专利技术中任一项所述的融合多肽。
11、本专利技术的再一方面涉及一种载体，其含有本专利技术的核酸。
12、本专利技术的再一方面涉及一种细胞，其含有本专利技术的核酸或者本专利技术中任一项所述的载体。
13、本专利技术的再一方面涉及一种药物组合物，其包含本专利技术的分离的多肽或者包含本专利技术中任一项所述的融合多肽，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
14、在本专利技术的一些实施方式中，所述的药物组合物，其中，本专利技术的分离的多肽或者本专利技术中任一项所述的融合多肽是活性成分(active pharmaceutical ingredient，api)。
15、在本专利技术的一些实施方式中，所述的药物组合物，其中，本专利技术的分离的多肽或者本专利技术中任一项所述的融合多肽是唯一活性成分。
16、在本专利技术的一些实施方式中，所述的药物组合物，其由本专利技术的分离的多肽或者本专利技术中任一项所述的融合多肽，以及一种或多种药学上可接受的辅料组成。
17、在本专利技术的一些实施方式中，所述的药物组合物，其还包含一种或多种免疫检查点抑制剂；
18、优选地，所述免疫检查点抑制剂为靶向pd-1、pd-l1、ctla-4、cd47、lag-3、tight、vista、sting、trem2、pcsk9、cldn18.2、ddr1、icos、cd137、gitr和/或ox40的抗体；
19、优选地，所述抗体为单克隆抗体或双特异性抗体；
20、优选地，所述抗体为阻断型单抗；
21、优选地，所述抗体为抗pd-1单体；
22、优选地，所述抗体为抗pd-1阻断型单抗或抗pd-l1阻断型单抗。
23、在本专利技术的一些实施方式中，所述的药物组合物，其中，本专利技术的分离的多肽或者本专利技术中任一项所述的融合多肽，以及所述免疫检查点抑制剂是活性成分。
24、在本专利技术的一些实施方式中，所述的药物组合物，其由本专利技术的分离的多肽或者本专利技术中任一项所述的融合多肽、所述免疫检查点抑制剂，以及一种或多种药学上可接受的辅料组成。
25、在本专利技术的一些实施方式中所述的药物组合物，其中，所述免疫检查点抑制剂与所述分离的多肽或者与所述融合多肽的质量比为(1：5)至(5：1)，优选为(1：2)至(2：1)，更优选为1：1。
26、本专利技术的再一方面涉及一种药物产品组合，包含第一药物产品和第二药物产品，其中：
27、所述第一药物产品包含本专利技术的分离的多肽或者包含本专利技术中任一项所述的融合多肽；
28、所述第二药物产品包含一种或多种免疫检查点抑制剂；
29、优选地，所述免疫检查点抑制剂为靶向pd-1、pd-l1、ctla-4、cd47、lag-3、tight、vista、sting、trem2、pcsk9、cldn18.2、ddr1、icos、cd137、gitr和/或ox40的抗体；
30、优选地，所述抗体为单克隆抗体或双特异性抗体；
31、优选地，所述抗体为阻断型单抗；
32、优选地，所述抗体为抗pd-1单体；
33、优选地，所述抗体为抗pd-1阻断型单抗或抗pd-l1阻断型单抗。
34本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种分离的多肽，其氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。
2.一种融合多肽，其含有权利要求1所述的分离的多肽；
3.根据权利要求2所述的融合多肽，其氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示。
4.一种核酸，其编码权利要求1所述的分离的多肽或者权利要求2至3中任一权利要求所述的融合多肽。
5.一种载体，其含有权利要求4所述的核酸。
6.一种细胞，其含有权利要求4所述的核酸或者权利要求5所述的载体。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的分离的多肽或者包含权利要求2至3中任一权利要求所述的融合多肽，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其还包含一种或多种免疫检查点抑制剂；
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述免疫检查点抑制剂与所述分离的多肽或者与所述融合多肽的质量比为(1：5)至(5：1)，优选为(1：2)至(2：1)，更优选为1：1。
10.一种药物产品组合，包含第一药物产品和第二药物产品，其中：
11.根据权利
12.根据权利要求10至11中任一权利要求所述的药物产品组合，其中，
13.权利要求1所述的分离的多肽、权利要求2至3中任一权利要求所述的融合多肽、权利要求4所述的核酸、权利要求5所述的载体或者权利要求6所述的细胞在制备抗肿瘤的药物中的用途；
14.阻断或者抑制Tmem176b与Shp1结合的试剂在制备抗肿瘤的药物中的用途；
...【技术特征摘要】
1.一种分离的多肽，其氨基酸序列如seq id no:1所示。
2.一种融合多肽，其含有权利要求1所述的分离的多肽；
3.根据权利要求2所述的融合多肽，其氨基酸序列如seq id no:2所示。
4.一种核酸，其编码权利要求1所述的分离的多肽或者权利要求2至3中任一权利要求所述的融合多肽。
5.一种载体，其含有权利要求4所述的核酸。
6.一种细胞，其含有权利要求4所述的核酸或者权利要求5所述的载体。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的分离的多肽或者包含权利要求2至3中任一权利要求所述的融合多肽，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其还包含一种或多种免疫检查点抑制...
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