【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成，尤其涉及一种3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法。
技术介绍
1、二氟甲基是一种重要的含氟基团，其氢原子具有弱酸性，是一种亲脂性的氢键给予体，使得含二氟甲基的药物与农药更有利于与受体结合，从而提高其生物活性。将二氟甲基引入吡唑分子就得到二氟甲基化吡唑，其中3-二氟甲基吡唑已被广泛用于农药和医药领域，早在1992年，孟山都公司就发现3-二氟甲基吡唑化合物可以作为一种潜在的杀菌剂，它可以有效抑制琥珀酸脱氢酶(sdhis)，之后研究者相继报道了一系列3-二氟甲基吡唑核心骨架的生物活性分子，它们在农药中被广泛用作杀菌剂，可以有效防止不同作物的病害。deracoxib是一种抗炎药，在兽医领域用它来治疗狗的骨关节炎症。因此，开发高效合成3-二氟甲基吡唑的方法具有重要的学术及应用价值。
2、迄今为止，已报道的3-二氟甲基吡唑化合物的合成方法主要有两种。第一种方法是官能团转化法。2005年拜耳公司(us,wo 2005044804[p].2005-05-19.)报道了以二氯甲基吡唑为原料，以三乙胺氢氟酸盐作为氟化试剂，通过氟氯交换实现了二氟甲基吡唑类化合物的制备，该方法是一种易于工业化的制备方法(scheme 1)。
3、
4、2012年bolea课题组(us,wo 2012009009[p].2012-01-19.)以吡唑类化合物为底物，通过官能团转化的方法首先在吡唑环的3-位引入醛基，然后使用氟化试剂二乙胺基三氟化硫(dast)，通过脱氧氟化获得二氟甲基取代的吡唑类化
5、第二种方法是砌块法，1995年talley课题组(us,wo 9515316[p].1995-06-08.)通过含二氟甲基的1,3-二酮与肼的缩合反应，实现了二氟甲基吡唑类化合物的合成。该方法的产率良好，但区域选择性较差(scheme 2)。
6、
7、2008年巴斯夫公司的rack等人(de,wo 2008053043[p].2008-05-08.)以三氟甲基烯酮为底物，通过与肼的缩合反应制备了二氟甲基吡唑类化合物。该方法的产物3-二氟甲基吡唑占比高达94％，但仍然存在区域选择性问题(scheme 3)。
8、
9、2008年sosnovskikh课题组(russ.chem.bull.2008,57,2146.)利用3-二氟乙酰基色酮与甲基肼为底物，成功的合成了二氟甲基取代的吡唑类化合物。该方法使用具有环状结构的烯酮作为原料，成功解决了反应中存在的区域选择性问题(scheme 4)。
10、
11、1992年hamper课题组(j.org.chem.1992,57,5680.)以二氟甲基炔酮类化合物为二氟甲基合成砌块，与甲基肼缩合反应制备了二氟取代的吡唑类化合物。该反应易于操作，反应条件温和，但是原料制备困难，区域选择性差(scheme 5)。
12、
13、含有二氟甲基的1,3-偶极子与亲偶极体的[3+2]环加成反应在构建这类化合物中显示出巨大的吸引力，2015年mykhailiuk(angew.chem.int.ed.2015,54,6558.)报道了原位生成的二氟甲基重氮甲烷可以作为1,3-偶极子，利用它与亲偶极体(缺电子炔烃，缺电子烯烃)的[3+2]环加成反应，合成了3-二氟甲基吡唑类化合物。随后，koenigs(chem.eur.j.2016,22,9542.),jamison(angew.chem.int.ed.2017,56,8823.)小组将连续流动相技术应用于二氟甲基重氮甲烷与炔烃，烯烃的反应中，使得合成的二氟甲基吡唑类化合物更为有效。但是，这种方法具有一定的缺陷，使用的二氟甲基重氮甲烷是一种不稳定的危险气体，它在反应操作等方面存在困难，并且这种方法的底物适用范围有限(scheme6)。
14、
15、2018年，马军安课题组(org.lett.2018,20,4562.)提出苯砜基二氟甲基重氮甲烷是一种更加安全、稳定的二氟甲基砌块，通过与缺电子烯烃/炔烃的[3+2]环加成反应，合成了一系列二氟甲基化吡唑(scheme 7)。但是该反应需要两步才能得到二氟甲基化吡唑。
16、
17、尽管已经报道了多种合成二氟甲基吡唑的方法，但鉴于二氟甲基吡唑类化合物在农药和医药分子中的重要性，仍然需要开发更为新颖、有效的合成方法。
技术实现思路
1、为了进一步开发二氟甲基吡唑的合成新方法，本专利技术首次以二氟甲基溴代腙和乙烯基锍盐为原料，发生[3+2]环加成反应，为3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成提供了一种高效、简洁的方法。该方法具有反应条件温和、底物范围广和官能团耐受性好等特点。
2、为实现上述目的，本专利技术提供了以下技术方案：
3、本专利技术提供一种3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法，以二氟甲基溴代腙为原料，与乙烯基锍盐发生[3+2]环加成反应，通过二氟甲基腈亚胺合成3-二氟甲基-1,5-二取代的吡唑类化合物。
4、进一步地，将乙烯基锍盐和二氟甲基溴代腙混合，加入无机碱，再加入有机溶液作为溶剂，-20℃至50℃下搅拌反应，tlc监测反应，搅拌反应1-5h，除去溶剂，柱层析分离，得到产物即为3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物(其为黄色液体)；
5、具体合成路线如下：
6、二氟甲基溴代腙在碱的作用下，脱去一分子溴化氢，生成腈亚胺中间体，随后该中间体与乙烯基锍盐的双键发生[3+2]环加成反应，得到吡唑啉，最后在碱的作用下，含硫基团离去，得到目标产物二氟甲基取代的吡唑。
7、进一步地，所述乙烯基锍盐的结构式为r2＝ph或4-ch3c6h5；
8、所述二氟甲基溴代腙的结构式为r1＝ph、4-ch3c6h5或4-brc6h5。
9、进一步地，所述乙烯基锍盐和所述二氟甲基溴代腙的当量比为(0.5-1.5):(0.5-1.5)。例如，当乙烯基锍盐的当量是0.5-1.5equiv.时，二氟甲基溴代腙的当量是0.5-1.5equiv.，优选乙烯基锍盐的当量是1equiv.，二氟甲基溴代腙的当量是1.2equiv。
10、进一步地，所述无机碱为nahco3(碳酸氢钠)、k2co3(碳酸钾)、cs2co3(碳酸铯)和naoh(氢氧化钠)中的任何一种，优选为碳酸钾或碳酸氢钠。
11、进一步地，所述乙烯基锍盐与无机碱的当量比为1:2.2。进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃(thf)、乙腈(mecn)、二氯甲烷(ch2cl2)、无水乙醇(etoh)和丙酮(acetone)中的任何一种，优选为乙腈、丙酮或二氯甲烷。
12、进一步地，所述tlc监测反应时，pe(石本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，以二氟甲基溴代腙为原料，与乙烯基锍盐发生[3+2]环加成反应，通过二氟甲基腈亚胺合成3-二氟甲基-1,5-二取代的吡唑类化合物。
2.根据权利要求1所述的3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法具体包括以下步骤：将乙烯基锍盐和二氟甲基溴代腙混合，加入无机碱，再加入有机溶液作为溶剂，-20℃至50℃下搅拌反应，TLC监测反应，搅拌反应1-5h，除去溶剂，柱层析分离，得到产物，即为3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物。
3.根据权利要求2所述的3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述乙烯基锍盐的结构式为R2＝Ph或4-CH3C6H5；
4.根据权利要求3所述的3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述乙烯基锍盐和所述二氟甲基溴代腙的当量比为(0.5-1.5):(0.5-1.5)。
5.根据权利要求2所述的3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述无
6.根据权利要求5所述的3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述乙烯基锍盐与无机碱的当量比为1:2.2。
7.根据权利要求2所述的3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷和丙酮中的任何一种。
8.根据权利要求2所述的3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述TLC监测反应时，PE:EA＝(100:1)-(10:1)，v:v；
...【技术特征摘要】
1.一种3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，以二氟甲基溴代腙为原料，与乙烯基锍盐发生[3+2]环加成反应，通过二氟甲基腈亚胺合成3-二氟甲基-1,5-二取代的吡唑类化合物。
2.根据权利要求1所述的3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法具体包括以下步骤：将乙烯基锍盐和二氟甲基溴代腙混合，加入无机碱，再加入有机溶液作为溶剂，-20℃至50℃下搅拌反应，tlc监测反应，搅拌反应1-5h，除去溶剂，柱层析分离，得到产物，即为3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物。
3.根据权利要求2所述的3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述乙烯基锍盐的结构式为r2＝ph或4-ch3c6h5；
4.根据权利要求3所述的3-二氟甲基-1,5-二取代吡唑类...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡雨来，罗文静，梁秀文，王克虎，黄丹凤，
申请(专利权)人：西北师范大学，
类型：发明
国别省市：
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