【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的领域一般涉及使用贝伐拉非尼(belvarafenib)和考比替尼(cobimetinib)的组合以及使用贝伐拉非尼、考比替尼和阿特珠单抗(atezolizumab)的组合的癌症疗法，以用于治疗nras突变型黑素瘤。
技术介绍
1、黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的皮肤癌潜在致命性形式。尽管及时诊断的浅表肿瘤的治疗结果是良好的，但转移性背景中的黑素瘤与高死亡率和疾病相关的高发病率相关联。
2、ras/raf/mek/erk丝裂原活化蛋白激酶(mapk)信号传导级联是关键的细胞内信号传导网络，其将多种信号从细胞外环境转导至细胞核，以活化细胞生长和分化(johnsongl,lapadat r.mitogen-activated protein kinase pathways mediated by erk,jnk,and p38 protein kinases.science2002；298:1911-2；roberts pj,der cj.targetingthe raf-mek-erk mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment ofcancer.oncogene2007；26:3291-310)。该通路与黑素瘤的发病机制密切相关。大约40％至50％的黑素瘤携带在braf中的活化突变(davies h,bignell gr,cox c,等人mutations ofthe braf gene in human cancer.nature
3、黑素瘤细胞具有高度免疫原性，并且因此是免疫疗法的适当靶点(zhu f.,liangyu,chen d,等人melanoma antigen gene family in the cancer immunotherapy.cancertransl med 2016；2:85-9。)。免疫疗法的出现已经极大地改变了患有黑素瘤的患者的治疗结果。在过去十年中，由于免疫治疗剂的影响，患有晚期黑素瘤的患者的总存活期(os)从9个月提高到≥5年。许多iii期试验已经将单一药剂抗pd-1抑制剂与抗ctla4抑制剂或化疗进行比较，并且已经显示客观缓解率(orr)、无进展存活(pfs)和os的改善，其中os为大约3年，并且pfs在4至7个月的范围(robert c,schachter j,long g,等人pembrolizumabversus ipilimumab in advanced melanoma.n engl j med 2015,372:2521-32；schachter j,ribas a,long gv.pembrolizumab versus ipilimumab for advancedmelanoma:final overall survival results of a multicentre,randomised,open-label phase 3study.lancet2017,390,1853-62)。组合免疫疗法提供甚至更强劲的益处。在一项包括1296名患者的iii期试验中，与单独使用纳武单抗(nivolumab)的患者相比，随机接受纳武单抗和伊匹单抗(ipilimumab)的患者的pfs和os两者均有所增加。纳武单抗加伊匹单抗臂的pfs为11.5个月，并且纳武单抗单一疗法臂的pfs为6.9个月且危险比(hr)为0.42(95％ ci：0.35至0.51)。在最短随访5年时，对于纳武单抗加伊匹单抗，尚未达到中位os并且中位os为>60.0个月(95％ ci：38.2至“未达到”)，并且对于单独使用纳武单抗，为36.9个月(95％ ci：28.2至58.7)，其中hr为0.052(95％ci：0.42至0.64)(larkin j,chiarion-sileni v,gonzalez r,等人five-year survival with combined nivolumaband ipilimumab in advanced melanoma.nengl j med 2019；381:1535-46)。值得注意的是，>50％的患者在纳武单抗加伊匹单抗治疗期间经历≥3级不良事件，并且治疗难以完成，其中36.4％的患者由于不良事件而停止治疗
4、目前尚没有仅针对在用抗pd-1药剂进行疗后出现疾病进展的患者进行iii期试验。在黑素瘤pd-1抗体治疗期间出现进展后立即接受低剂量伊匹单抗与派姆单抗(pembrolizumab)的患者在ii期试验中显示出显著的抗肿瘤活性。在先前已进行过抗pd-1治疗的患者中，重复使用免疫疗法的缓解率为使用伊匹单抗时的大约15％(robert c,ribas a,schachter j,等人pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma(keynote-006):post-hoc 5-year results from an open-label,multicentre,randomised,controlled,phase 3 study.lancet oncol 2019；20:1239-51)至使用派姆单抗和伊匹单抗的组合的27％(免疫相关疗效标准)，其中pfs是5个月(olson d,luke j,poklepovic as,等人significant antitumor activity for low-dose ipilimumab(ipi)with pembrolizumab(pembro)immediately following progression on pd1 ab inmelanoma(mel)in a phase ii trial.j clin oncol 2020；38:10004)。
5、通过brafv600的突变进一步鉴定患有黑素瘤的患者的适当疗法。没有braf突变的患者统称为braf野生型(wt)；这些癌症可能包括具有nras突变、nf1突变的黑素瘤，以及那本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗患有NRAS突变型黑素瘤的受试者的方法，所述方法包括：(i)向所述受试者施用基本上由(ii)治疗有效量的贝伐拉非尼或其药用盐和(iii)治疗有效量的考比替尼或其药用盐组成的疗法。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述黑素瘤携带NRASQ61K突变、NRASQ61R突变、NRASG12C突变、NRASQ61L突变、NRASG13D突变或其任何组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述黑素瘤携带NRASG12D突变、NRASG12C突变或其组合。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述黑素瘤是转移性的或不可切除的。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中每天向所述受试者施用约200mg至约1300mg、约400mg至约1200mg、约600mg至约1200mg或约800mg至约1000mg的贝伐拉非尼或其药用盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中每天向所述受试者施用约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg
7.根据权利要求6所述的方法，其中每天两次向所述受试者施用约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg或约500mg的贝伐拉非尼或其药用盐。
8.根据权利要求7所述的方法，其中每天两次向所述受试者施用约300mg或约400mg的贝伐拉非尼或其药用盐。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在28天治疗周期的连续28天每天施用贝伐拉非尼或其药用盐。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中随食物施用贝伐拉非尼或其药用盐。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中每天向所述受试者施用约20mg至约100mg的考比替尼或其药用盐。
12.根据权利要求11所述的方法，其中每天向所述受试者施用约20mg、约40mg或约60mg的考比替尼或其药用盐。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中在28天治疗周期的连续21天每天施用考比替尼或其药用盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中在28天治疗周期的第1至21天施用考比替尼或其药用盐。
15.根据权利要求13所述的方法，其中在28天治疗周期的第3至23天施用考比替尼或其药用盐。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述受试者先前施用过抗PD-1药物或抗PD-L1药物的疗程。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述受试者在用免疫疗法、BRAFV600E疗法或者免疫疗法和BRAF V600E疗法的组合进行治疗后经历过疾病进展。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中用于治疗癌症的所述方法的特征在于在人类受试者中没有发展鳞状细胞癌。
19.一种治疗患有NRAS突变型黑素瘤的受试者的方法，所述方法包括：(i)向所述受试者施用基本上由(ii)治疗有效量的贝伐拉非尼或其药用盐、(iii)治疗有效量的考比替尼或其药用盐和(iv)治疗有效量的阿特珠单抗组成的疗法。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述黑素瘤携带NRASQ61K突变、NRASQ61R突变、NRASG12C突变、NRASQ61L突变、NRASG13D突变或其任何组合。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述黑素瘤携带NRASG12D突变、NRASG12C突变或其组合。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述黑素瘤是转移性的或不可切除的。
23.根据权利要求19至22中任一项所述的方法，其中每天向所述受试者施用约200mg至约1300mg、约400mg至约1200mg、约600mg至约1200mg或约800mg至约1000mg的贝伐拉非尼或其药用盐。
24.根据权利要求19至23中任一项所述的方法，其中每天向所述受试者施用约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗患有nras突变型黑素瘤的受试者的方法，所述方法包括：(i)向所述受试者施用基本上由(ii)治疗有效量的贝伐拉非尼或其药用盐和(iii)治疗有效量的考比替尼或其药用盐组成的疗法。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述黑素瘤携带nrasq61k突变、nrasq61r突变、nrasg12c突变、nrasq61l突变、nrasg13d突变或其任何组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述黑素瘤携带nrasg12d突变、nrasg12c突变或其组合。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述黑素瘤是转移性的或不可切除的。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中每天向所述受试者施用约200mg至约1300mg、约400mg至约1200mg、约600mg至约1200mg或约800mg至约1000mg的贝伐拉非尼或其药用盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中每天向所述受试者施用约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg或约1300mg的贝伐拉非尼或其药用盐。
7.根据权利要求6所述的方法，其中每天两次向所述受试者施用约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg或约500mg的贝伐拉非尼或其药用盐。
8.根据权利要求7所述的方法，其中每天两次向所述受试者施用约300mg或约400mg的贝伐拉非尼或其药用盐。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在28天治疗周期的连续28天每天施用贝伐拉非尼或其药用盐。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中随食物施用贝伐拉非尼或其药用盐。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中每天向所述受试者施用约20mg至约100mg的考比替尼或其药用盐。
12.根据权利要求11所述的方法，其中每天向所述受试者施用约20mg、约40mg或约60mg的考比替尼或其药用盐。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中在28天治疗周期的连续21天每天施用考比替尼或其药用盐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中在28天治疗周期的第1至21天施用考比替尼或其药用盐。
15.根据权利要求13所述的方法，其中在28天治疗周期的第3至23天施用考比替尼或其药用盐。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述受试者先前施用过抗pd-1药物或抗pd-l1药物的疗程。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述受试者在用免疫疗法、brafv600e疗法或者免疫疗法和braf v600e疗法的组合进行治疗后经历过疾病进展。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中用于治疗癌症的所述方法的特征在于在人类受试者中没有发展鳞状细胞癌。
19.一种治疗患有nras突变型黑素瘤的受试者的方法，所述方法包括：(i)向所述受试者施用基本上由(ii)治疗有效量的贝伐拉非尼或其药用盐、(iii)治疗有效量的考比替尼或其药用盐和(iv)治疗有效量的阿特珠单抗组成的疗法。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述黑素瘤携带nrasq61k突变、nrasq61r突变、nrasg12c突变、nrasq61l突变、nrasg13d突变或其任何组合。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述黑素瘤携带nrasg12d突变、nrasg12c突变或其组合。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述黑素瘤是转移性的或不可切除的。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·S·安德森，M·J·多尔顿，S·马利克，E·西格尔，V·马利，J·恩黄，Y·闫，I·Y·Y·颜，S·白，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：
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