【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术描述了用于合成nrc-1111(i，5-[2-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-7-(4-吗啉基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]-2-嘧啶胺)二甲磺酸盐和nrc-1109(ii，5-[3-甲基-2-[(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-7-吗啉代-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]嘧啶-2-胺)二甲磺酸盐的改进的第二代方法。该方法是用于合成高纯度的式i和ii化合物的成本有效、高产率且工业上可行的方法。式(i)：对于nrc-1111，r＝h，以及式(ii)：对于nrc-1109，r＝ch3；nrc-1111和nrc-1109是潜在的抗癌剂。
技术介绍
1、本专利技术涉及用于制备潜在的抗癌剂nrc-1111(式i；r＝h；5-[2-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-7-(4-吗啉基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]-2-嘧啶胺)二甲磺酸盐水合物和nrc-1109(式ii；r＝ch3；5-[3-甲基-2-[(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-7-吗啉代-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]嘧啶-2-胺)二甲磺酸盐水合物的改进方法。
2、nrc-1111和nrc-1109的制备方法描述于2017年11月9日公布的us2017/0320891中。
3、该方法已在方案i中说明，如下所示：
4、方案-i
5、
6、方案-i中所示的方法包括(i)3-甲基噻吩-2-羧酸与硫酸二甲酯酯化，得到3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(阶段-i)，其与n-溴代琥珀酰亚
7、这是第一代方法，是小规模开发的，总产率为8％。第二代方法的开发目标如下：
8、1.开发nrc-1111和nrc-1109的药学上可接受的盐并识别其稳定的多晶型物。
9、2.开发操作次数较少、适合放大生产的简化方法。
10、3.开发具有成本效益和高产量的方法。
11、4.开发从环境保护的角度上看安全的方法。
12、5.开发应提供高纯度(超过99.5％)最终产品而无需进一步昂贵的纯化的方法。
13、6.由以下的阶段-v中间体开发工业上可行且稳健的方法。
14、
15、当r＝h时，nrc-1111方法从如下所示的上述中间体开始：
16、
17、当r＝ch3时，nrc-1109方法从如下所示的上述中间体开始：
18、
19、因此，实现上述目标的第二代方法如方案-2所示：
20、方案-2(第二代方法)：
21、
22、对于nrc-1111，r＝h，以及
23、对于nrc-1109，r＝ch3
技术实现思路
1、考虑到上述要求，本专利技术的目的是开发一种环保、安全、工业适用的改进方法，避免第一代方法的缺陷，使得以高产率(约22％总产率)合成高纯度(99.8％)的所需的式i化合物成为可能。
2、因此，本专利技术的主要目的是开发用于制备nrc-1111二甲磺酸盐水合物的改进方法，nrc-1111二甲磺酸盐水合物即具有式i的5-[2-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-7-(4-吗啉基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]-2-嘧啶胺二甲磺酸盐水合物，该方法将选择方案-ii作为工作路线，并设定反应条件、后处理和纯化的所有五个阶段。
3、本专利技术的又一目的是开发用于制备5-溴-7-(4-吗啉基)-噻吩并[2,3-c]吡啶(阶段-vi)的改进方法，其通过避免密封管和吗啉摩尔过量进行。
4、本专利技术的另一目的是开发用于制备5-溴-7-(4-吗啉基)-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(阶段-vii)的改进方法，其使用三正丁基镁酸锂(0.7m，在己烷中)试剂进行锂化以避免放大问题并始终获得高纯度产品。
5、本专利技术的另一目的是开发用于制备5-溴-2-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-7-(4-吗啉基)-噻吩并[2,3-c]吡啶(阶段-viii)的改进方法，其通过用2-甲基吡啶硼烷络合物代替stab并修改所有工艺参数来进行。
6、本专利技术的又一目的是开发用于制备5-[2-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-7-(4-吗啉基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]-2-嘧啶胺(阶段-ix；nrc-1111碱)的改进方法，其通过用与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)代替双(三苯基膦)二氯化钯(ii)进行，以数千克规模得到高产率的纯产物。
7、本专利技术的又一目的是选择二甲磺酸盐作为nrc-1111和nrc-1109的酸加成盐并制备相应的水合物。因此，nrc-1111二甲磺酸盐水合物和nrc-1109二甲磺酸盐水合物的多晶型性质均在千克规模上建立。
8、本专利技术的另一目的是提供5-[2-[(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-7-吗啉代-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]嘧啶-2-胺)(nrc-1111碱)的晶体形式，其特征在于：
9、i)其粉末x射线衍射图在约9.31、11.06、18.64和20.05±0.2度2θ处具有峰；
10、ii)粉末x射线衍射图如图1所示。
11、本专利技术的另一目的是提供5-[3-甲基-2-[(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-7-吗啉代-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]嘧啶-2-胺)(nrc-1109碱)的晶体形式，其特征在于：
12、i)其粉末x射线衍射图在约8.76、9.45、16.87、18.39和1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于制备式(I)的5-[3-取代-2-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-7-(4-吗啉基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]-2-嘧啶胺)二甲磺酸盐化合物的改进的方法，
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)中，吗啉与式(V)的摩尔数在2.0至3.0摩尔的范围内，优选在2.25-2.50摩尔的范围内，以及碳酸钾与式V的摩尔数在2.0至4.0的范围内，优选在2.0至3.0的范围内。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)中，式(VI)与己烷中的三正丁基镁酸锂的摩尔数在0.9至1.3摩尔的范围内，优选在1.1至1.2摩尔的范围内，以及二甲基甲酰胺与式(VI)的摩尔数在1.8至2.2摩尔的范围内，优选在1.9至2.1摩尔的范围内。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(c)中，式(VII)与1-甲磺酰哌嗪的摩尔数在1.4至1.8范围内，优选在1.2至1.6范围内，式(VII)与原甲酸三甲酯的摩尔数在14至18摩尔的范围内，优选在15至17摩尔的范围内，以及式(VI
6.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(d)中，式(VIII)与与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)的摩尔数在0.01至0.05摩尔的范围内，优选为0.05摩尔。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，式(VI)化合物是通过使式(V)化合物与吗啉在合适的无机碱存在下反应来制备的，所述无机碱选自碱金属碳酸盐和碱性金属碳酸盐，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯，溶剂为极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，式(VII)的化合物是通过在四氢呋喃中用三正丁基镁酸锂处理式(VI)的化合物，然后用二甲基甲酰胺甲酰化以得到式(VII)的化合物来制备的。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，式(VII)的化合物是通过在四氢呋喃中用异丙基溴化镁和正丁基锂处理式(VI)的化合物，然后用二甲基甲酰胺甲酰化以得到式(VII)的化合物来制备的。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，式(VIII)的化合物是通过使式(VII)的化合物在甲醇中在2-甲基吡啶硼烷络合物、原甲酸三甲酯和醋酸存在下与1-甲基磺酰基-哌嗪反应以得到式(VIII)的化合物来制备的。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，式(IX)的化合物是通过使式(VIII)化合物在四氢呋喃中在PdCl2(dppf)DCM络合物和磷酸钾的存在下与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应以得到式(IX)的化合物来制备的。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，式(I)化合物(NRC-1111)是通过在甲醇水溶液中用甲磺酸处理式(IX)化合物以得到式(I)的(NRC-1111)二甲磺酸盐化合物来制备的。
13.一种用于制备5-[2-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-7-(4-吗啉基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]-2-嘧啶胺)二甲磺酸盐(NRC-1111)的改进的方法，
14.一种用于制备5-[3-甲基-2-[(4-甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-7-(4-吗啉基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]-2-嘧啶胺)二甲磺酸盐(NRC-1109)的改进的方法，
15.5-[2-[(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-7-吗啉代-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]嘧啶-2-胺)二甲磺酸盐(NRC-1111)。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中，所述化合物是水合物。
17.5-[2-[(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-7-吗啉代-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]嘧啶-2-胺)(NRC-1111碱)的晶体形式，其特征在于：
18.5-[3-甲基-2-[(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-7-吗啉代-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]嘧啶-2-胺)二甲磺酸盐水合物(NRC-1111)的晶体形式，其特征在于：
19.5-[3-甲基-2-[(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-7-吗啉代-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]嘧啶-2-胺)二甲磺酸盐水合物(NRC-1109)。
20.5-[3-甲基-2-[(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基]-7-吗啉代-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]嘧啶-2-胺)(NRC-1109碱)的晶体形式，其特征在于：
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于制备式(i)的5-[3-取代-2-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-7-(4-吗啉基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基]-2-嘧啶胺)二甲磺酸盐化合物的改进的方法，
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)中，吗啉与式(v)的摩尔数在2.0至3.0摩尔的范围内，优选在2.25-2.50摩尔的范围内，以及碳酸钾与式v的摩尔数在2.0至4.0的范围内，优选在2.0至3.0的范围内。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)中，式(vi)与己烷中的三正丁基镁酸锂的摩尔数在0.9至1.3摩尔的范围内，优选在1.1至1.2摩尔的范围内，以及二甲基甲酰胺与式(vi)的摩尔数在1.8至2.2摩尔的范围内，优选在1.9至2.1摩尔的范围内。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(c)中，式(vii)与1-甲磺酰哌嗪的摩尔数在1.4至1.8范围内，优选在1.2至1.6范围内，式(vii)与原甲酸三甲酯的摩尔数在14至18摩尔的范围内，优选在15至17摩尔的范围内，以及式(vii)与2-甲基吡啶硼烷络合物的摩尔数在2.5至3.5摩尔的范围内，优选在2.8至3.2摩尔的范围内。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(d)中，式(viii)与与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)的摩尔数在0.01至0.05摩尔的范围内，优选为0.05摩尔。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，式(vi)化合物是通过使式(v)化合物与吗啉在合适的无机碱存在下反应来制备的，所述无机碱选自碱金属碳酸盐和碱性金属碳酸盐，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯，溶剂为极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，式(vii)的化合物是通过在四氢呋喃中用三正丁基镁酸锂处理式(vi)的化合物，然后用二甲基甲酰胺甲酰化以得到式(vii)的化合物来制备的。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，式(vii)的化合物是通过在四氢呋喃中用异丙基溴化镁和正丁基锂处理式(vi)的化合物，然后用二甲基甲酰胺甲酰化以得到式(vii)的化合物来制备的。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，式(viii)的化合物是通过使式(vii)的化合物在甲醇中在2-甲基吡啶硼烷络合物、原甲酸三甲酯和醋酸存在下与1-甲基磺酰基-哌嗪反应以得到式(viii)的化合物来制备的。
11.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·科佩拉，K·R·瓦吉切尔拉，T·R·兰基·雷迪，N·佩萨鲁，P·R·穆达萨尼，V·C·南纳帕内尼，
申请(专利权)人：纳特科药品有限公司，
类型：发明
国别省市：
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