含巯基化合物作为流出泵抑制剂的用途制造技术

许多活性物质的非侵入性给药由于流出泵而失败，所述流出泵急剧减少了活性物质在粘膜上的吸收。根据本发明专利技术，通过利用除活性物质外还含有谷胱甘肽和／或包含众多巯基的化合物的剂型可以显著地改善活性物质在粘膜上的吸收。作为剂型，例如可以使用包含上述活性物质和助剂组合的骨架片、胶囊、滴眼剂或微粒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与肠胃外剂型相比较，非侵入性剂型更加受到患者的欢迎。例如，通过施用片剂或鼻腔喷雾剂，可以避免与例如注射或输注相关的疼痛和风险。相应地，对于非侵入性剂型的顺应性会更高。然而，许多活性物质种类例如用于治疗癌症的化学治疗剂大多数只能肠胃外给药，因为它们经由粘膜的吸收被各种流出泵(Efflux-Pump)例如P-糖蛋白强烈减弱。此外，选自抗心律失常药、抗生素、抗真菌剂、抗凝血剂、抗疟活性物质、钙通道阻滞剂和免疫抑制剂种类的各种其他活性物质的生物利用率在经由粘膜给药的情况下也被流出泵强烈限制。例如红霉素在角膜上的吸收被P-糖蛋白强烈减弱。因此开发克服这些流出泵的剂型许多年以来就是深入研究工作的目标。例如，通过施用以自微乳化剂型的形式的紫杉醇，其口服生物利用率从28.6％提高至52.7％。在另一研究中，例如，通过纳米颗粒剂型的使用显著提高了环孢菌素的口服生物利用率。在解决这些问题的进一步的尝试中，可以鉴别出对于胃肠的流出泵的各种抑制剂。然而，在很多情况下已开发的剂型的有效性仍非常低，从而使得例如大多数细胞抑制剂仍然必须肠胃外给药。因此本专利技术的目标涉及对于其经粘膜的吸收被流出泵削弱的活性物质提供一种药物剂型，其中所述新的药物剂型能够抵抗这种对于吸收的削弱。本专利技术涉及制药工艺领域，并基于除各自的活性物质之外还包含至少一种助剂的全新剂型，所述助剂在其化学结构内包含众多的巯基。渗透研究完全出乎意料地显示，通过添加此类多巯基化合物能够非常有效地抑制粘膜上的流出泵。通过另外再添加谷胱甘肽甚至可以进一步增强这个作用。此外，谷胱甘肽自身显示出对粘膜上的流出泵的显著抑制作用。为了防止多巯基化合物例如在胃肠道中的过于迅速的吸收或稀释，这些化合物可以优选具有在2kDa以上，特别是在100kDa以上的分子量。谷胱甘肽一般几乎不被粘膜吸收。作为除活性物质之外还包含多巯基化合物和/或谷胱甘肽的剂型，开发了骨架片、滴眼剂和微粒。只有通过在相应的剂型中组合使用活性物质与助剂才能达到预期的效果。除口服给药之外，这些新型剂型的眼、鼻、肺和直肠给药同样也具有商业利益。包含谷胱甘肽作为稳定剂的药物组合物尤其在WO95/19177A、JP 1/203336A、JP 1/022817A和JP 57/058616A中得到描述。因此，本专利技术还涉及改善活性物质吸收的药物剂型，其包含一种或多种由于流出泵而粘膜吸收减弱的活性物质，以及谷胱甘肽或其衍生物，和/或至少一种用作助剂的化合物，所述化合物由不超过10个不同的亚单位组成并且在其结构中包含至少10个共价结合的巯基。根据优选的实施方案，根据本专利技术的药物剂型除谷胱甘肽或其衍生物之外和/或除多巯基化合物之外并不包含其他巯基化合物。因此根据本专利技术，特别优选的是谷胱甘肽或其衍生物与多巯基化合物的组合，因为这个组合显示出特别良好的抑制流出泵的作用。本专利技术对由于流出泵而摄取受阻或至少减少的所有活性物质有用，特别优选的是其肠胃外摄取对于患者是不利的或难以接受的化合物。因此根据本专利技术，优选的剂型为包含一种或多种活性物质的那些药物剂型，所述活性物质选自化学治疗剂、抗心律失常药、抗生素、消炎药、局部麻醉剂、激素、抗真菌剂、抗凝血剂、抗疟药、钙通道阻滞剂、免疫抑制剂和荧光标记物，特别是紫杉酚、环胞菌素、沙奎那韦或利托那韦这些活性物质。根据本专利技术的优选实施方案，包含作为多巯基化合物的卡波姆、聚甲基丙烯酸、聚(D-葡糖胺)、纤维素以及聚赖氨酸或聚精氨酸的含巯基衍生物的药物剂型是优选的，所述多巯基化合物在其结构中具有超过10个，特别是超过100个巯基，因为它们显示出对流出泵的非常明显的抑制作用，并因而在此类剂型中的活性物质能够特别良好地和以高剂量被摄取。因此，优选地，所采用的多巯基化合物的分子量大于2kDa，特别是大于100kDa。根据本专利技术，优选的剂型包括纳米颗粒、微粒、骨架片、乳剂、溶液、悬浮液、滴眼剂或胶囊，以及安排用于口、鼻、肺、阴道、颊、直肠和眼给药的药物剂型。根据一个特别的方面，本专利技术涉及药物学上可接受的含巯基化合物用于制备抑制流出泵的药物的用途，其中所述药物含有当没有所述含巯基化合物时其粘膜吸收受到流出泵阻碍的活性物质。因此，根据本专利技术的制剂可以说是由至少两种活性物质组分组成的组合药物第一种组分，其包含为了用于预防或治疗个体的某种疾病或障碍的某种目的的某种活性物质；以及第二种组分，其负责抑制对第一种组分的摄取具有抵抗作用的流出泵，从而第一种活性组分能够被有效地摄入个体身体中。根据本专利技术能够被抑制的优选流出泵是与药物有关联的那些。在此，特别优选的是抑制P-糖蛋白、ABCG2、ABCC1和ABCC2，特别是抑制P-糖蛋白。因此，要么可以增加身体内第一种组分的有效剂量，要么可以减少某种药物中的第一种组分的量而不导致有效性降低。在此，根据本专利技术，第一种组分是其吸收通常(也就是没有根据本专利技术而使用的含巯基化合物)被流出泵削弱(即同时再次被这样的流出泵排出，而不是将化合物经过具有流出泵的粘膜或其他生物学分隔层(例如血脑屏障、癌细胞等)(全身或局部地)输送给个体)的活性物质(或活性物质组合物)。通过布置该第二种组分(一种或多种含巯基化合物)，现在这种活性物质的回流被抑制或减少，并导致活性物质的摄取提高(与没有含巯基化合物时的摄取相比)。根据本专利技术，第一种组分可以是所有这样的活性物质或活性物质组合物，即在此情况下，经粘膜的吸收由于受到流出泵活性的限制而变得困难，也就是它们例如具有大于1.5，优选大于2.0，特别是大于2.5的流出比率(分泌渗透系数/吸收渗透系数)(例如在37℃时在如实施例1所描述的测试系统中)。特别合适的根据本专利技术的含巯基化合物具有至少250g/mol的分子量。具有更低分子量的化合物在其巯基依赖性的、流出泵抑制性的特性方面较为不利。一方面，根据本专利技术优选的含巯基化合物每1000g/mol的分子量含有至少一个巯基，特别为每500g/mol的分子量含有至少一个巯基。另一方面，特别是当采用较大的分子时，该含巯基化合物应当每分子含有至少10个巯基。优选地，可以使用由一个或多个单体单位组成的化合物，其中至少一个单体单位可以是可以被巯基化的。但是，根据本专利技术的含巯基化合物优选由不超过10个不同的亚单位组成。特别是由一个、两个或三个不同的单体单位组成。特别合适的是其作为药物配制物质的能力已知并被证实的化合物，或者其生理学上相容的经巯基化的衍生物，即可以从已知的药物配制物质通过引入游离巯基而制得的那些化合物。根据本专利技术，优选的含巯基化合物选自巯基化卡波姆、巯基化聚甲基丙烯酸、巯基化纤维素、巯基化聚葡糖胺、巯基化聚赖氨酸、巯基化聚精氨酸或谷胱甘肽或谷胱甘肽衍生物，优选具有-SH和-COOH基团，特别是两个-COOH基团的那些谷胱甘肽衍生物(例如化合物Glu-Cys-Val-Gly、Glu-Cys-Lys-Gly、Glu-Cys-Ala-Cys-Gly)。通常，所描述的组合药物也可作为活性物质和含巯基化合物的混合物进行施用(以对于获得足够的效用以及足够的流出泵抑制作用的有效剂量)，然而，以分开的形式(或者例如作为试剂盒)进行使用同样也是可以的，在其中活性物质和流出泵抑制剂分开给予。通过下列实施例和附图来举例说明本专利技术，但本专利技术自然不本文档来自技高网...

【技术保护点】
抑制流出泵的药物学上可接受的含巯基化合物在制备药物中的用途，其中所述药物包含如果缺少所述含巯基化合物则由于流出泵而粘膜吸收受阻的活性物质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M霍弗，
申请(专利权)人：蒂奥迈里克斯研究与指导有限公司，穆考彼姆尔生物技术研究与发展有限公司，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]