本发明专利技术公开了一种Ｎ－取代－４－氨基喹唑啉类化合物的合成方法，所述的方法为：如式（ＩＩ）所示的喹唑啉－４（３Ｈ）－酮类化合物、如式（ＩＩＩ）所示的胺类化合物与六甲基二硅胺烷以物质的量比为１∶１～２．５∶１～２．５混合，加入催化剂硫酸铵，氮气保护下搅拌加热至１０５℃～１２５℃进行反应，ＴＬＣ监测至反应完全，反应结束后，反应物经分离处理得到所述的Ｎ－取代－４－氨基喹唑啉类化合物。本发明专利技术合成路线简短、操作简单安全、反应中无需溶剂、产物收率高、合成成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的合成方法，特别涉及一种一锅 法合成N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的方法。
技术介绍
N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物具有广泛的生理活性，现已成为新药开发创制 的研究热点之一。例如，6，7，8-三甲氧基-N-芳基-4-氨基喹唑啉衍生物对PC3、A431、 Bcap-37 和 GC823 等肿瘤细胞有抑制作用的(Bioorg. Med. Chem. 2007，15 6608-6617)； 5-取代-4-苯胺喹唑啉衍生物是erbB2受体酪氨酸激酶的有效抑制剂(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008，18 :674_678) ；N上吡唑环取代的4-氨基喹唑啉衍生物，作为Aurora B激酶抑 制剂有活性(J. Med. Chem. 2007，50，2213-2224)。近年来，一些具N-取代-4-氨基喹唑啉 结构的药物，例如吉非替尼(Gefitinib)，埃罗替尼(Erlotinib)，二甲苯磺酸拉帕替尼 (Lapatinib ditosylate)，卡纽替尼二盐酸盐(Canertinibdihydrochloride)等都已陆续 上市。传统的N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的合成方法是以喹唑啉_4 (3H)-酮类化 合物为原料，经氯化反应得到4-氯喹唑啉类化合物，在碱性或酸性条件下，4-氯喹唑啉类 化合物与胺类化合物发生SNAr取代反应得到N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物。该路线主 要存在以下缺点1)氯化试剂一般是30(1210(13或？(15，环境友好性差；2)氯化反应中使 用的氯化试剂用量过多，造成原料浪费，后处理困难；3)中间产物4-氯喹唑啉类化合物活 性较高，长期保存的条件要求高；4)两步反应，收率不高。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的各种缺点，提供一条路线简单、操作简便、反应收 率高的一锅法合成N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的路线方法。本专利技术采用的技术方案如下一种如式(I)所示的N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的合成方法，所述的方法 为如式(II)所示的喹唑啉_4(3H)-酮类化合物、如式(III)所示的胺类化合物与六甲基 二硅胺烷以物质的量之比为1 1 2.5 1 2. 5混合，加入催化剂硫酸铵，氮气保护下 搅拌加热至105°C 125°C进行反应，TLC监测至反应完全，通常反应时间为0. 5 20小时， 反应结束后，反应物经分离处理得到所述的N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物； 式(I)或式(II)中，苯环上的氢被取代基R1取代或不被取代，所述的取代基R1为卤素、硝基、C1 C4的烷基或C1 C3烷氧基，所述卤素为F、CI、Br或I ；R2为H、甲基或 乙基；式(I)或式(III)中，R3为苄基、a-甲苄基、4位或5位上有C1 C4的烷基取代基 的1H-吡唑-3-基、C4 C10的烷基或C5 C8的环烷基。较为优选的，所述R1为甲基、F、C1、Br、硝基、甲氧基或乙氧基。所述R2优选为H或甲基。所述R3优选为苄基、a-甲苄基、5-甲基-1H-吡唑-3-基、4-甲基-1H-吡 唑-3-基、正丁基、异丁基、正己基、正辛基、环戊基或环己基。所述如式(II)所示的喹唑啉_4 (3H)-酮类化合物、如式(III)所示的胺类化合物 与六甲基二硅胺烷以物质的量之比为1 1 2.5 1 2.5，优选1 1.4 2 1.4 2。所述催化剂硫酸铵的物质的量与喹唑啉-4 (3H)-酮类化合物的物质的量比为5 20 100，优选 8 12 100。所述反应温度为105°C 125°C，优选为120 125°C。所述反应时间通常为0. 5 20h，优选为1. 5 14小时。所述反应物分离处理方法为反应结束后，反应物冷却至室温，加入二氯甲烷溶解 反应物，进行柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比5 1混合的混合液做淋洗剂，TLC检 测，收集含有N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的洗脱液，洗脱液蒸馏除去淋洗剂得到所述 的N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物。较为具体的，推荐本专利技术所述的方法按照以下步骤进行如式(II)所示的喹唑 啉-4(3H)-酮类化合物、如式(III)所示的胺类化合物与六甲基二硅胺烷以物质的量之比 为1 1. 4 2 1. 4 2混合，加入硫酸铵，所述的硫酸铵与喹唑啉_4 (3H)-酮类化合 物物质的量之比为8 12 100，氮气保护下搅拌加热至120 125°C进行反应，TLC监测 至反应完全，通常反应1. 5 14h，反应结束后，反应物冷却至室温，加入二氯甲烷溶解反应 物，进行柱层析分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比5 1混合的混合液做淋洗剂，TLC检 测，收集含有N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的洗脱液，洗脱液蒸馏除去淋洗剂得到所述 的N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物。本专利技术与现有技术相比，其有益效果体现在该合成路线简短、操作简单安全、反 应中无需溶剂、产物收率高、合成成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。具体实施例方式下面通过具体实施方式对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围并不限于 此。下述实施例所制得的N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的结构式分别如式(1) (16)所示 实施例1 :N_苄基-4-氨基喹唑啉(式(1))的制备在有磁子的反应器中加入0. 4mmol喹唑啉-4(3H)_酮，0. 56mmol的苄胺，0. 56mmol 的六甲基二硅胺烷和0. 04mmol的硫酸铵，氮气保护下125°C搅拌反应，TLC监测，反应2h反6(11) (12)(14)(15)应完全，反应结束，反应混合物冷却至室温，加入5mL 二氯甲烷溶解反应物，直接上柱，以石 油醚和乙酸乙酯的混合液(v/v，5 1)做淋洗剂，TLC检测，收集含有产物的洗脱液，洗脱 液蒸馏除去淋洗剂得到目标产物，收率为97%。该化合物的屮NMR、13C NMR、MS和IR的数据如下所述NMR (CDC 13) 6 ppm 8. 71 (s, 1H), 7. 86 (d, 1H), 7. 71-7. 76 (m, 2H), 7. 31-7. 47 (m, 6H)，6. 07 (br, s，1H)，4. 88 (d, 2H)；13C NMR (CDC 13) 8 ppm :159. 45，155. 5，149. 5，138. 1, 132. 8，1298. 0，128. 79， 128. 1，127. 9，126. 2，120. 6，114. 9,45. 4 ；MS(ESI)m/z :235. 6;IR vmax (KBr) /cm1 3228，3060，2966，2935，1619，1575，1541，1495，1415，1340。实施例2 :N-苄基-4-氨基喹唑啉(式(1))的制备反应步骤同实施例1，所不同的是反应温度为105°C，反应时间为5h，产物收率为 56%。实施例3 :N-苄基-4-氨基喹唑啉(式(1))的制备反应步骤同实施例1，所不同的是苄胺和六甲基二硅胺烷的用量均为0. 40mmol, 产物收率为81%。实施例4 :N-苄基-4-氨基喹唑啉(式(1))的制备反应步骤同实施例1，所不同的是硫酸铵的用量本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式（Ⅰ）所示的Ｎ－取代－４－氨基喹唑啉类化合物的合成方法，其特征在于所述的方法为：如式（Ⅱ）所示的喹唑啉－４（３Ｈ）－酮类化合物、如式（Ⅲ）所示的胺类化合物与六甲基二硅胺烷以物质的量之比为１∶１～２．５∶１～２．５混合，加入催化剂硫酸铵，氮气保护下搅拌加热至１０５℃～１２５℃进行反应，ＴＬＣ监测至反应完全，反应结束后，反应物经分离处理得到所述的Ｎ－取代－４－氨基喹唑啉类化合物； ＊＊＊ 式（Ⅰ）或式（Ⅱ）中，苯环上的氢被取代基Ｒ１取代或不被取代，所述的取代基Ｒ↑［１］为卤素、硝基、Ｃ１～Ｃ４的烷基或Ｃ１～Ｃ３的烷氧基，所述卤素为Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ；Ｒ↑［２］为Ｈ、甲基或乙基；式（Ⅰ）或式（Ⅲ）中，Ｒ↑［３］为苄基、α－甲苄基、４位或５位上有Ｃ１～Ｃ４的烷基取代基的１Ｈ－吡唑－３－基、Ｃ４～Ｃ１０的烷基或Ｃ５～Ｃ８的环烷基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：沈振陆，何小飞，莫卫民，胡信全，胡宝祥，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
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