【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于抗肿瘤药物领域，具体涉及一种新型的靶向kras g-四链体的吲哚类小分子在制备治疗三阴性乳腺癌药物中的应用。
技术介绍
1、三阴性乳腺癌(tnbc)是一种不表达雌激素受体(er)、孕激素受体(pr)和人类表皮生长因子受体2(her2)的乳腺癌。三阴性乳腺癌约占乳腺癌的10–20％。此类乳腺癌具有组织学分级高、预后较差、进展迅速、侵袭性高等特点。目前，三阴性乳腺癌的治疗方法主要是化疗、手术治疗及放射治疗等。然而，接受了化学药物治疗的患者仍然存在较高的复发转移风险、预后情况不理想、无复发生存率和总生存率较低、毒副作用较大等问题。另外，高剂量的化疗药物往往能够导致肿瘤耐药的产生。因此，寻找新型有效的三阴性乳腺癌治疗药物具有重大的意义。
2、kras是人类癌症中最常见的突变癌基因家族，约25％的恶性肿瘤发生与kras基因突变有关，主要包括肺癌、胰腺癌、乳腺癌。kras基因所编码的是一种鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，其具有gtp水解酶活性。在正常细胞内，kras蛋白在失活与激活状态之间处于稳态平衡。然而，kras蛋白突变后会锁定在酪氨酸激酶活跃状态，并不断激活细胞增殖信号通路(比如raf-mek-erk、pi3k-akt-mtor等)，刺激细胞持续生长及肿瘤血管生成，最终促进肿瘤的发生与发展。另一方面，kras突变对肿瘤微环境有重要的影响，其能促进免疫抑制性微环境的形成，从而介导肿瘤细胞的免疫逃逸。
3、针对kras突变蛋白，目前开发的抑制剂(sotorasib和adagrasib)仅对某个突变体(g12c)
技术实现思路
1、因此，开发具有新型作用机制的、能从源头阻断kras通路的小分子抑制剂，并研究其在三阴性乳腺癌治疗方面的应用具有重要的科学意义和临床研究价值。
2、kras基因的启动子包含一种对转录至关重要的核酸酶超敏元件(nhppe)。它能够形成一种不寻常的dna结构g-四链体，并参与kras的转录调控，可以认为是kras转录调控的“分子开关”。由于肿瘤细胞存在kras“基因扩增”以及“癌基因成瘾”现象，以g-四链体为靶点、从源头干预kras基因表达的化合物可能具有比传统的kras蛋白抑制剂更广阔的应用前景。
3、为了解决以上技术问题，本专利技术提供一种g-四链体配体在制备治疗三阴性乳腺癌中的药物中的应用，其结构式为：或该结构式所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药；该结构式中，ar选自咪唑、噻唑、恶唑、噻吩、呋喃、吡啶中的至少一种。
4、本专利技术还提供一种制备g-四链体配体的方法，包括以下几个步骤：
5、步骤a:用与碘甲烷在乙腈溶剂中回流反应，得到化合物
6、步骤b:在乙醇溶剂中将与相应的芳香醛类化合物进行回流反应，得到终产物
7、其反应式为：
8、
9、优选的，所述三阴性乳腺癌与kras基因突变相关。
10、本专利技术还提供所述的配体在制备抑制三阴性乳腺癌细胞的生长中的药物中的应用。
11、本专利技术还提供所述的配体在制备增强机体抗肿瘤免疫活性的药物中的应用。
12、本专利技术还提供所述的配体在制备结合并稳定kras g-四链体的药物中的应用。
13、本专利技术还提供所述的配体在制备抑制肿瘤细胞kras的转录水平的药物中的应用。
14、本专利技术还提供一种组合物，其包含所述的化合物，及药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
15、所述g-四链体配体的作用浓度为5至10mg/kg。
16、以上应用的给药方式优选为口服、注射或吸雾给药。
17、与现有技术相比，本专利技术带来了以下有益效果：
18、(1)该类配体制备简单，并且结构稳定，便于储存，为发现以kras g-四链体为靶点的抗肿瘤药物提供了一种简单、有效的途径。
19、(2)本专利技术提供的配体可以特异性地结合稳定kras g-四链体结构，抑制kras的表达及相关信号通路，最终抑制三阴性乳腺癌的生长。
20、(3)相比于传统化疗药物，该类配体毒副作用较低，且更为有效。
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1.一种G-四链体配体在制备治疗三阴性乳腺癌药物中的应用，其特征在于，其结构式为：或该结构式所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药；该结构式中，Ar选自咪唑、噻唑、恶唑、噻吩、呋喃、吡啶中的至少一种。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述三阴性乳腺癌与KRAS基因突变相关。
3.如权利要求1中所述的配体在制备抑制三阴性乳腺癌细胞的生长中的药物中的应用。
4.如权利要求1中所述的配体在制备增强机体抗肿瘤免疫活性的药物中的应用。
5.如权利要求1中所述的配体在制备结合并稳定KRAS G-四链体的药物中的应用。
6.如权利要求1中所述的配体在制备抑制肿瘤细胞KRAS的转录水平的药物中的应用。
7.一种组合物，其包含权利要求1-6任一项所述的化合物，及药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
8.如权利要求1-6所述的应用，其特征在于，所述G-四链体配体的作用浓度为5至10mg/kg。
9.如权利要求1-6所述
10.一种制备G-四链体配体的方法，包括以下几个步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种g-四链体配体在制备治疗三阴性乳腺癌药物中的应用，其特征在于，其结构式为：或该结构式所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药；该结构式中，ar选自咪唑、噻唑、恶唑、噻吩、呋喃、吡啶中的至少一种。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述三阴性乳腺癌与kras基因突变相关。
3.如权利要求1中所述的配体在制备抑制三阴性乳腺癌细胞的生长中的药物中的应用。
4.如权利要求1中所述的配体在制备增强机体抗肿瘤免疫活性的药物中的应用。
5.如权利要求1中...
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