【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学合成领域，具体涉及一种4-(三甲基铵)戊酸的制备方法。
技术介绍
1、肠道微生物组的改变与各种神经系统疾病相关，包括多发性硬化、帕金森病、自闭症谱系障碍(asds)、阿尔茨海默症和慢性疲劳综合症。尽管尚无确凿证据支持微生物组在神经系统疾病中的致病作用，但肠道微生物组和大脑之间的双向交流被认为是神经系统健康的重要中介。
2、4-(三甲基铵)戊酸(4-(trimethylammonio)pentanoate，4-tmap)是在小鼠中发现的细菌代谢物，是肉碱的结构类似物，存在于特定的无病原体小鼠的肠道和大脑中，但在无菌小鼠中几乎不存在。
3、现有技术中4-tmap已被化学合成，作为米曲肼(mildronate)的类似物。米曲肼是人类gbb羟化酶(bbox1)和肉碱乙酰转移酶(crat)的有效抑制剂，这些酶分别参与肉碱的合成并将大量的脂肪酸运输到线粒体中。4-tmap以与米曲肼几乎相同的构象结合在人bbox1活性位点，并具有较低的解离常数(4.1μm)，但其抑制浓度(ic50)比米曲肼高出近三个数量级。
4、heather hulme等发表的文章“microbiome-derived carnitine mimics aspreviously unknown mediators of gut-brain axis communication”(scienceadvances.2020；6:eaax6328 2020.3.11)公开了4-tmap的合成方法，但存在如下问题：1)起始原料
5、kaspars tars等同样研究了4-tmap的合成方法(targeting carnitinebiosynthesis:discovery of new inhibitors againstγ-butyrobetainehydroxylase.journal of medicinal chemistry.2014,57,2213-2236)，但同样存在需要多步反应、使用离子交换树脂过柱、反应温度较高(80℃)、能耗较大等问题。
技术实现思路
1、本专利技术的主要目的在于解决上述现有技术的不足，提供一种细菌代谢物4-tmap的制备方法；为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：
2、一种4-(三甲基铵)戊酸(4-tmap)的制备方法，所述的方法如式(1)所述，
3、，
4、其特征在于所述的方法包括使得4-apa(即4-氨基戊酸)在碱性条件下与甲基化试剂在有机溶剂中进行反应的步骤。
5、进一步的，本专利技术所述的甲基化试剂选自卤代甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、氟磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、对甲基苯磺酸甲酯、对硝基苯磺酸甲酯中的一种或两种以上。
6、进一步的，本专利技术所述的甲基化试剂选自碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、氟磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、对甲基苯磺酸甲酯、对硝基苯磺酸甲酯中的一种或多种。
7、进一步的，本专利技术所述的碱性条件通过加入低亲核性碱性试剂产生。
8、进一步的，本专利技术所述的低亲核性碱性试剂选自无机碱或有机碱，优选的所述无机碱选自碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、c1-4烷氧基碱金属化物；所述有机碱选自三乙胺、吡啶、dmap、dbu或二异丙基乙基胺中的一种或两种以上。
9、进一步的，本专利技术所述的碱性试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铷、碳酸氢铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钙、甲醇钠，乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾，叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种。
10、进一步的，本专利技术所述的有机溶剂选自c1-8醇类溶剂、dmf、dmso、thf、丙酮、c2-c8醚类；优选c1-4醇类溶剂。
11、进一步的，本专利技术所述的有机溶剂选自c1-8醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或多种。
12、进一步的，本专利技术的方法4-apa与甲基化试剂的摩尔比为1：2.4-6，优选为1：3-4.5，更优选为1：3.6-4.2。
13、进一步的，本专利技术的方法4-apa与低亲核性碱性试剂的摩尔比为1：2.4-10，优选为1：3-8，更优选为1：3.6-6。
14、进一步的，本专利技术的方法的反应温度为0-60℃，优选为10-50℃，更优选为20-40，最优选为25-30℃；或环境温度，或室温。
15、进一步的，本专利技术的反应时间为8-50小时，优选为10-40小时，更优选为15-30小时。
16、进一步的，本专利技术的方法进一步包括反应结束后进行处理的步骤，优选的所述处理步骤为纯化处理的步骤。
17、进一步的，本专利技术反应结束后进行处理的步骤包括以下步骤：
18、(a)除去反应溶剂，将残余物用有机溶剂洗涤，然后用酸性水溶液溶解，除去水得到固体；优选的所述有机溶剂选自与水不混溶的有机溶剂，优选氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚；优选的所述酸性水溶液选自氢碘酸、氢溴酸、盐酸中的一种或多种，所述酸性水溶液的浓度为1-5mol/l，优选为2-4mol/l,最优选为3mol/l；
19、(b)将步骤(a)得到固体用有机溶剂萃取，除去有机溶剂得到残余物；优选的所述有机溶剂选自丙酮、氯仿、乙醚、乙酸乙酯中的一种或多种。
20、(c)将步骤(b)得到的残余物用有机溶剂散开，降温析出固体；所述有机溶剂选自thf、乙醚中的一种或两种，所述降温温度为小于10℃，优选为-25-10℃，更优选为-10-5℃，最优选为-5-0℃。
21、任选的，反应结束后进行处理的步骤包括将步骤(c)得到的固体与液体分离的步骤；优选的所述分离步骤包括过滤或离心，以及过滤或离心之后的洗涤、干燥步骤。
22、与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：本申请的制备方法原料易得、速度快、成本低、后处理方式简单、不需要过柱等，适用于工业化大规模生产。
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1.一种4-(三甲基铵)戊酸的制备方法，所述方法如式(1)所述，
2.根据权利要求1所述的4-(三甲基铵)戊酸的制备方法，其特征在于所述的甲基化试剂选自卤代甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、氟磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、对甲基苯磺酸甲酯、对硝基苯磺酸甲酯中的一种或两种以上。
3.根据权利要求1所述的4-(三甲基铵)戊酸的制备方法，其特征在于所述碱性条件通过加入低亲核性碱性试剂产生。
4.根据权利要求3所述的4-(三甲基铵)戊酸的制备方法，其特征在于所述的低亲核性碱性试剂选自无机碱或有机碱。
5.根据权利要求1所述的4-(三甲基铵)戊酸的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自C1-8醇类溶剂、DMF、DMSO、THF、丙酮、C2-C8醚类、氯仿或二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的4-(三甲基铵)戊酸的制备方法，其特征在于所述4-APA与甲基化试剂的摩尔比为1：2.4-6。
7.根据权利要求3或4任一项所述的4-(三甲基铵)戊酸的制备方法，其特征在于所述4-APA与低亲核性碱性试剂的摩尔比为1：2.4-10。
...【技术特征摘要】
1.一种4-(三甲基铵)戊酸的制备方法，所述方法如式(1)所述，
2.根据权利要求1所述的4-(三甲基铵)戊酸的制备方法，其特征在于所述的甲基化试剂选自卤代甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、氟磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、对甲基苯磺酸甲酯、对硝基苯磺酸甲酯中的一种或两种以上。
3.根据权利要求1所述的4-(三甲基铵)戊酸的制备方法，其特征在于所述碱性条件通过加入低亲核性碱性试剂产生。
4.根据权利要求3所述的4-(三甲基铵)戊酸的制备方法，其特征在于所述的低亲核性碱性试剂选自无机碱或有机碱。
5.根据权利要求1所述的4-(三甲基铵)戊酸的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自c1-8醇类溶剂、dmf、dmso、thf、丙酮、c2-c8醚类、氯仿或二氯甲烷。...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱书，胡冀，文雯，陶万银，
申请(专利权)人：合肥瀚微生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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