本发明专利技术属杂环化合物制备方法领域，尤其涉及一种以５，５－二苯基乙酰内脲为起始原料，合成３－羧甲基－５，５－二苯基海因的方法。可按如下步骤依次进行：（１）将氯乙酸或溴乙酸与碱液在室温搅拌条件下进行反应，所得溶液待用；（２）将５，５－二苯基乙内酰脲与碱液混和，于搅拌条件下，加热至回流；（３）将步骤（１）所得溶液，滴加到（２）中，滴加完毕，继续回流反应，停止加热；反应液经稀释、过滤、酸化滤液、分离、干燥、乙醇重结晶，即得目标产物。纯产品纯度＞９８％。本发明专利技术方法所需的原料简单易得，操作过程简便、安全，反应时间短，成本低，产率高，适于工业规模化生产，具有较强的实用性。
【技术实现步骤摘要】
,5-二苯基海因的制备方法
本专利技术属杂环化合物制备方法领域，尤其涉及一种以5，5_ 二苯基乙内酰脲为起 始原料，合成，5- 二苯基海因的方法。
技术介绍
5,5- 二取代海因-3-乙酸衍生物具有广泛的药理活性，如抗球虫病、抗惊厥、抗 痉挛、作为利尿剂等，并且对神经系统有影响，市场需求广泛。目前，已报道的合成3-羧甲 基-5，5-二苯基海因的方法，采用两步法进行。首先，由5，5-二苯基海因与氯乙酸乙酯反 应，在乙醇和钠存在的条件下，回流24h，烷基化反应生成5，5- 二苯基海因-3-乙酸乙酯。 然后，乙基5，5- 二苯基海因-3-乙酸酯在氢氧化钠的乙醇溶液中，回流发生皂化反应，经过 滤、洗涤、干燥得到5，5-二苯基海因-3-乙酸钠；5，5-二苯基海因-3-乙酸钠经酸化、重结 晶得到 ，5-二苯基海因，总产率为 64% (J.Med. Chem. ,1965, vol 8 :120_122)。 该方法原料价格昂贵、操作条件苛刻、反应时间长、产率低，反应过程中产生氢气，易爆炸。 操作工艺存在一定的局限性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种，5_ 二苯基海因的合成方法，该方法原料 简单易得，操作过程简便、安全，反应时间短，成本低，产率高。为达到上述目的，本专利技术是这样实现的一种制备，5_ 二苯基海因的方法，可按如下步骤依次进行(1)将氯乙酸或溴乙酸与碱液在室温搅拌条件下进行反应，所得溶液待用；(2)将5，5_ 二苯基乙内酰脲与碱液混和，于搅拌条件下，加热至回流；(3)将步骤(1)所得溶液，滴加到(2)中，滴加完毕，继续回流反应，停止加热；反 应液经稀释、过滤、酸化滤液、分离、干燥、乙醇重结晶，即得目标产物。作为一种优选方案，本专利技术所述步骤(1)或步骤(2)中，碱液中的碱为氢氧化物和 碳酸盐中的一种或其混合物；碱液中的溶剂为水、二甲基亚砜、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氧 六环、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇中的一种或其混合溶剂。作为另一种优选方案，本专利技术所述步骤(3)中，回流反应时间为Ih 5h。进一步地，本专利技术所述步骤(3)中，稀释步骤采用的溶剂为水。更进一步地，本专利技术所述步骤(3)中，酸化步骤采用质量浓度为 35%的盐酸 或质量浓度为 35%的硫酸。另外，本专利技术所述步骤(3)中，酸化后溶液的pH值控制在1 3范围内。其次，本专利技术所述步骤(3)中，分离过程采用水或质量浓度为 10%的碳酸钠 水溶液或质量浓度为 10%的碳酸氢钠水溶液洗涤滤饼至中性。再次，本专利技术所述步骤(1)或步骤(2)中，碱液的摩尔浓度为0. lmol/L 5mol/L。本专利技术所述步骤(1)中，氯乙酸或溴乙酸与碱液中的碱的摩尔比为1 0. 3 2 ；所述步骤(2)中，5，5-二苯基乙内酰脲与碱液中的碱的摩尔比为1 0.5 2;所述步骤 (2)中的5，5_ 二苯基乙内酰脲与所述步骤(1)中的氯乙酸或溴乙酸的摩尔比为1 1 2。，5- 二苯基海因，是一种白色粉末，分子式为C17H14N2O4,结构式为 本专利技术与以往技术相比具有如下显著优点(1)本专利技术所公开的工艺，反应过程可以不使用有机溶剂，在水相中进行，更符合 绿色、环保的要求。(2)本专利技术采用的原料简单易得，操作过程简便、安全，反应时间短，成本低，产率 高，适于工业规模化生产，具有较强的实用性。具体实施例方式下面通过具体实施方式对本专利技术作进一步描述。本专利技术的保护范围不仅局限于下 列内容的表述。实施例1 将60mmol氯乙酸与60mL浓度为lmol/L的氢氧化钠水溶液反应，制得氯乙酸钠溶 液，备用。在500mL反应瓶中，加入50mmol 5，5-二苯基乙内酰脲和55mL浓度为lmol/L的 氢氧化钠水溶液，搅拌条件下加热至回流；然后于30min内缓慢加入备用的氯乙酸钠溶液， 加入结束后，继续回流反应3h。反应结束后，补加80mL水，趁热过滤、分离。待滤液降至室 温，滴加质量浓度为5%的盐酸，酸化至PH值为3。分离固体产品，水洗、干燥、乙醇重结晶， 得白色晶体，5-二苯基海因。纯产品收率为68%，m. p. :249 252°C。经液 相色谱测定，产品纯度为98. 5%。，5-二苯基海因经IR，1H NMR, 13C NMR，质谱 进行表征。分析结果如下IR(KBr 压片法)3467，3210，3122，2936，1777，1739，1720，1596，1496，1450， 1250，1195，1120，768cm—1。1H NMR(DMS0-d6, 500ΜΗζ) δ Η :11· 12 (s，1H，C00H) ,9. 33 (s, 1H, NH)，7· 42-7. 32 (m， 10Η, ArH), 4. 16(s，2H，CH2) ppm。13C NMR (DMS0-d6, 500MHz) δ c : 174. 7，173. 0，168. 5，139. 9，128. 4，127. 9，126. 8， 70. 2,31. 7ppm。MS (ESI) :m/z 311 (M+H)+。实施例2 将60mmol溴乙酸与30mL浓度为lmol/L的碳酸钾水溶液反应，制得溴乙酸钾溶 液，备用。在500mL反应瓶中，加入50mmol 5，5-二苯基乙内酰脲和27mL浓度为lmol/L的 碳酸钾水溶液，搅拌条件下加热至回流；然后于30min内缓慢加入备用的溴乙酸钾溶液，力口入结束后，继续回流反应3h。反应结束后，补加80mL水，趁热过滤、分离。待滤液降至室温，滴加质量浓度为5%的硫酸，酸化至PH值为3。分离固体产品，水洗、干燥、乙醇重结晶，得 白色晶体，5-二苯基海因。纯产品收率为65%，m. p. :248 250°C。经液相 色谱测定，产品纯度为98. 5%。，5-二苯基海因经IR，1H NMR, 13C NMR，质谱进 行表征，表征结果与实施例1 一致。实施例3:将60mmol氯乙酸与60mL浓度为lmol/L的氢氧化钾水溶液反应，制得氯乙酸钾溶 液，备用。在500mL反应瓶中，加入50mmol 5，5-二苯基乙内酰脲和55mL浓度为lmol/L的 氢氧化钾水溶液，搅拌条件下加热至回流；然后于30min内缓慢加入备用的氯乙酸钾溶液， 加入结束后，继续回流反应3h。反应结束后，补加80mL水，趁热过滤、分离，待滤液降至室 温，滴加质量浓度为5%的盐酸，酸化至PH值为3。分离固体产品，水洗、干燥、乙醇重结晶， 得白色晶体，5-二苯基海因。纯产品收率为72%，m. p. :248 251°C。经液 相色谱测定，产品纯度为98.5%。，5-二苯基海因经IR，1H NMR, 13C NMR，质谱 进行表征，表征结果与实施例1 一致。可以理解地是，以上关于本专利技术的具体描述，仅用于说明本专利技术而并非受限于本 专利技术实施例所描述的技术方案，本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本专利技术进行 修改或等同替换，以达到相同的技术效果；只要满足使用需要，都在本专利技术的保护范围之 内。权利要求一种制备，5-二苯基海因的方法，其特征在于，按如下步骤依次进行(1)将氯乙酸或溴乙酸与碱液在室温搅拌条件下进行反应，所得溶液待用；(2)将5，5-二苯基乙内酰脲与碱液混和，于搅拌条件下，加热至回流；(3)将步骤(1)所得溶液，滴本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备３－羧甲基－５，５－二苯基海因的方法，其特征在于，按如下步骤依次进行： （１）将氯乙酸或溴乙酸与碱液在室温搅拌条件下进行反应，所得溶液待用； （２）将５，５－二苯基乙内酰脲与碱液混和，于搅拌条件下，加热至回流； （３）将步骤（１）所得溶液，滴加到（２）中，滴加完毕，继续回流反应，停止加热；反应液经稀释、过滤、酸化滤液、分离、干燥、乙醇重结晶，即得目标产物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：宋志国，王敏，
申请(专利权)人：渤海大学，
类型：发明
国别省市：21[中国|辽宁]
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