含有生物可裂解二硫化物连接物的前药和共药制造技术

本发明专利技术提供通式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术还提供包含一种或多种通式（Ⅰ）的化合物或其中间体和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。本发明专利技术还提供包括含有通式（Ⅰ）的化合物的ＮＯ释放前药、双前药和协同前药的前药的制备方法和使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有生物易分解连接物和连接的前药的组合物、其制备方法和含有所述前药的组合物的药物组合物及其用途，所述前药的组合物包括NO释放前药、共药、双前药和协同前药。
技术介绍
前药是活性药物化学转化成自身无活性的衍生物，其利用化学或酶攻击在到达作用位点之前或之后在体内转化成母体药物。将活性药物转化成非活性形式的过程称为药物潜伏化作用。前药可以是载体连接的前药和生物前体。载体连接的前药由活性分子与传输部分的暂时连接而形成。此种前药与母体活性药物相比活性较低或无活性。根据其非毒性和其确保具有有效动力学的活化成分的释放能力来选择转移部分。而生物前体通过产生能够成为释放作为代谢物的活性成分的代谢酶的底物的新分子而由分子改性的活性成分自身得到。制备前药以改变药物的药物动力学、改善稳定性和溶解性、降低毒性、增加特异性和增加药物的药理效果的持续时间。通过改变药物动力学来增加药物吸收、分布、生物转化和排泄，从而增加药物的生物利用度。有限的肠内吸收、分布、快速代谢和毒性是开发过程中药物候选物失败的一些原因。因而，避免可预见或可证实的药物动力学缺陷在药物研究中具有可观的重要性。因此，前药也在药物研究中具有重要的作用。在前药设计中，重要的是考虑以下因素a)载体和药物之间的连接键通常是共价键，b)前药无活性或比活性成分的活性低，c)前药合成应该廉价，d)前药必须为可逆的或生物可逆的药物衍生物，和e)载体部分必须在释放时无毒和无活性。前药通常采用以下方法制备a)形成活性药物的酯、半酯、碳酸酯、硝酸酯、酰胺、氧肟酸、氨基甲酸酯、亚胺、曼尼希碱和烯胺，b)利用偶氮、糖苷、肽和醚官能团来官能化药物，c)使用聚合物、盐、配位化合物、磷酰胺、缩醛、半缩醛和缩酮形式的药物。例如，参见AndrejusKorolkovas’s，“Essentials of Medicinal Chemistry”，pp.97-118。内皮衍生的氧化氮(NO)的发现和特性是1998年诺贝尔医学和生理学奖的主题。NO是具有重要生物作用的主要信号分子。参见例如Jr.，J.F.et al.，J.Med.Chem.1995，38，4343和Williams，R.J.P.，Chem.Soc.Rev.，1996，77。NO的主要生物功能包括控制血压、平缓肌肉紧张度和抑制血小板粘附和聚集、辅助免疫系统破坏肿瘤细胞和细胞内的病原体以及参与神经元突触传递。参见例如Moncada，S.et al.，Pharmacol.Rev.1991，43，109；Bredt，D.S.et al.，Anuu.Rev，Biochem.，1994，63，175；Schmidt，H.H.W.etal.，Cell 1994，78，919；Feldman，P.L.et al.，Chem.and Eng.News.1993，71(20thDecember issue)，26；和Wilsonm E.K.et al.，Chem.and Eng.News.2004(8thMarch issue)，39。NO内源性地通过氧化氮合酶的催化作用由精氨酸产生。参见例如Nathanm C.et al.，Cell 1994，78，915和Marletta，M.A.，Cell 1994，78，927。NO是自由基和自由基捕获剂。NO与到处产生地反应性氧物质(ROS)例如超氧化物(O2-)快速反应产生非常有害的过氧化亚硝酸盐(ONOO-)分子，其涉及许多人类疾病如糖尿病、心脏病、阿茲海默症和多发性硬化症。在这种背景下，NO通常被视作致病原。然而，NO化学还可以成为减轻由反应性氧物质(ROS)和反应性氧化氮物质(RNOS)介导的伤害的重要因素。在NO和氧化、亚硝化和硝化反应之间存在关联。大量因素确定NO是否促进、减缓或相互连接这些化学。参见例如Espay，et al.，Achemical perspective on the interplay between NO，reactive oxygen species，and reactive nitrogen oxide species，Ann N.Y.Acad.Sci.2002，962，195。因而，通过成为自由基以及捕获其它自由基的能力，NO被置于一个关键的调节位置。洞察这些药物生理学过程和信号传输与研发治疗剂高度相关。NO缺乏已经涉及几种疾病状态的成因和发展。在具有心血管问题的患者中，增加超氧化物的产生并中断NO合成的水平和位置导致由于血管收缩引起的细胞机能障碍，如果时间延长的话，这会导致细胞损伤或死亡。用来保持血管内皮细胞中的NO和超氧化物之间的正常平衡的药剂可证明在这方面是特别有用的。参见例如Stokes，K.，et al.，Free Radic.Med.，2002，33，1026-1036。增强NO的生物活性或其生成的营养和药理学治疗已经表明改善内皮依赖性血管舒张、减轻症状和延缓动脉粥样硬化的进程。适合NO调节的一些策略包括抗炎、性功能障碍和心血管指征。除了新开发的药物之外，几种常用的心血管药物通过调节NO途径而至少部分发挥其有利的作用。NO释放的药理学化合物已经是评价NO在心血管生理学和治疗中的关键作用的有用工具。NO-供体存在作为NO供体和在溶液中NO释放的很多种类的结构不相似的有机化合物。一些NO供体例如异戊基硝酸酯、硝酸甘油(GTN)和硝普钠已经在其生化机理被理解之前长期用于心血管药物。这些药物的通常作用模式是NO释放，这通过活化鸟苷酸环化酶以及随后形成cGMP而引起平滑肌松弛。NO释放的酶与非酶路径的相对重要性、实际NO生成酶的一致性和竞争代谢事件的存在是不同NO供体类别的另外重要的确定因素。NO释放的药理学化合物构成两大类化合物NO释放或同时释放其氧化还原同源物之一的一类和需要酶代谢以生成No的一类。Ignarro，L.J.et al.，Nitricacid donors and cardiovascular agents modulating the bioactivity of nitricoxidean overview，Circ.Res.2002，90，21-28。硝酸甘油/三硝酸甘油酯(GTN)和称作硝基血管扩张剂或NO供体的化合物被频繁用于治疗缺血性心脏病。这些药物的共同作用模式是NO释放，这通过活化鸟苷酸环化酶以及随后形成cGMP而引起平滑肌松弛。然而，尤其是在急性心肌梗塞期间，硝酸酯治疗的早期耐受性发展已经成为GTN和一些其它可用的有机硝酸酯显著的临床缺陷。这是重要的临床问题，并且存在对于不引起硝酸酯耐受性问题的新型硝酸酯基防心绞痛药剂的需求。存在大量新的有机硝酸酯实例，其中烷基或芳烷基单硝酸酯共价连接至现有药物分子。制备并评价来自大量治疗领域的现有药物，例如抗炎剂、抗过敏药、抗生素、抗癌药、抗糖尿药、抗病毒药、抗高血压药、防心绞痛药、抗惊厥药、止痛剂、平喘药、抗抑郁药、止泻药、抗感染药、抗偏头痛药、安定药、antipyratic、抗溃疡药、抗血栓药等。一些Nicox的专利包括合成和评价NSAIDS的硝基氧衍生物(WO 9412463、WO 0230867、WO 0292072、WO 0313499和WO 0384550)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊通式（Ⅰ）其中，ａ是０－２；Ｂ独立地代表键、（ＣＨ↓［２］）↓［ｂ］、（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｃ］、Ｓ－Ｓ、Ｓ－Ｓ＝Ｏ、Ｓ－ＳＯ↓［２］或Ｓ－Ｓ＝ＮＨ；ｂ是１－６；ｃ是１－１０００；Ａ和Ａ↑［１］独立地代表键、（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］、１，２－亚苯基、１，３－亚苯基或１，４－亚苯基；ｄ是１－８；Ｄ↑［１］代表包含一个或多个官能团的治疗剂，所述官能团选自－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨＲ↑［１］、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯＮＨＲ↑［１］、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ↑［１］、－ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↑［１］、－ＯＳＯ↓［２］ＮＨＲ↑［１］、－Ｎ（Ｒ↑［１］）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ↑［１］和－Ｎ（Ｒ↑［１］）ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↑［１］；Ｄ↑［２］独立地代表Ｄ↑［１］、肽、蛋白质、单克隆抗体、维生素、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、ＮＯ、ＮＯ↓［２］、ＮＯＮＯａｔｅ或任意其它氧化氮释放基团或分子、包含一个或多个水溶性官能团的基团或分子、聚合物或氨基酸；Ｅ独立地代表ＣＨ↓［２］或键；Ｌ↑［１］和Ｌ↑［２］独立地代表键、Ｏ、Ｓ、ＮＲ↑［１］、Ｌ或选自以下的连接：＊＊＊Ｌ是Ｒ↑［１２］或具有任意方向键的基团，独立地选自：＊＊＊Ｘ独立地代表键、Ｃ、Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［１］；Ｙ独立地代表键、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ↓［２］、Ｐ（＝Ｏ）ＸＲ↑［１］或（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］；其中ｄ限定如上；Ｚ独立地代表键或（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］；其中ｊ是１－４；Ｒ↑［１］独立地代表键、Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１４］）芳基、芳烷基或Ｍ↑［ｅ＋］；Ｒ↑［２］独立地代表Ｈ、ＮＨ↓［２］或ＮＨＡｃ；Ｒ↑［３］独立地代表Ｈ、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］或ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］；Ｒ↑［４］独立地代表Ｈ、ＯＨ、Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、ＯＭ↑［ｅ＋］或选自以下的基团：＊＊＊氨基官能化水溶性聚合物，氨基改性葡聚糖或阿拉伯糖基内酰胺＊＊＊Ｍ独立地代表Ｎａ、Ｋ或药学上可接受的金属离子；ｅ＝１－３；Ｒ↑［５］每次出现时独立地代表Ｈ、Ｍ↑［ｅ＋］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、取代的（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１４］）芳基、杂（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１４］）芳基、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｆ］ＣＨＲ↑［９］ＣＯ↓［２］Ｒ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿帕拉奥萨特亚姆，
申请(专利权)人：尼古拉斯皮拉马尔印度有限公司，阿帕拉奥萨特亚姆，
类型：发明
国别省市：IN[印度]