【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
一种wnt5a肽或其衍生物，用于在治疗受试者的急性髓细胞性白血病中使用。
技术介绍
1、急性髓细胞性白血病(aml)是一种血液和骨髓癌症。aml是一种以原始造血干细胞(hpc)或祖细胞衍生的克隆增殖为特征的障碍。髓样细胞的异常分化导致高水平的未成熟恶性细胞和较少的分化红细胞、血小板和白细胞。偶尔，aml细胞可形成称为髓系肉瘤或绿色瘤的实体瘤，其可以在体内任何部位产生。aml典型地表现为可归因于骨髓衰竭的症状的迅速发作，并且如果不治疗，可能在数周或数月内致命。这种疾病发生在所有年龄段。
2、急性髓细胞性白血病又称急性髓系白血病、急性粒细胞白血病、急性粒细胞性白血病和急性非淋巴细胞性白血病。
3、大多数类型的aml的主要治疗是强化化疗，通常是多药化疗，有时与靶向疗法药物一起。这可以通过干细胞移植或输血来进一步补充。接受aml治疗的患者经常会出现明显的副作用，治疗aml工作的一个重要部分是将发生的副作用作为治疗的一部分进行治疗。因此，仍然需要开发毒性较小的疗法来治疗患者的aml。
4、在此背景下，本专利技术的目的是提供用于在治疗急性髓细胞性白血病中使用的改进疗法，其副作用较少，并且包括施用患者耐受性更好的治疗剂。本专利技术的另一个目的是改善患有复发性急性髓细胞性白血病的患者的治疗。
技术实现思路
1、因此，根据本专利技术的第一方面，提供了一种用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的wnt5a肽或其衍生物，该wnt5a肽包含xadgxbel(
2、本领域技术人员知道如何诊断急性髓细胞性白血病。患者的aml的诊断典型地基于对基于血液或骨髓的形态学检查的信息的总体评估，以及使用流式细胞术对血液或骨髓的评估。
3、丝裂原活化蛋白激酶(mapk)，也称为胞外信号激酶(erk)、信号转导途径和磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)-蛋白激酶b(akt)信号转导途径均参与多种细胞事件，例如细胞存活、增殖、分化、运动和凋亡，并与白血病的发病机制有关。据报道，患有aml的患者的pi3k和mapk途径异常激活。pi3k和mapk途径的异常激活可以基于信号传导途径中涉及的蛋白质的磷酸化水平来评估。两种这样的蛋白质是erk蛋白和akt蛋白，它们连同它们的磷酸化蛋白p-erk和p-akt，可以分别使用流式细胞术和蛋白质印迹进行定量和半定量测量。据推测，对mapk和pi3k信号传导途径中涉及的组分的有效靶向可能对aml治疗的结果产生影响，例如通过有效下调mapk和pi3k信号传导级联。
4、根据本专利技术的一个实施方案，提供了一种用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的wnt5a肽或其衍生物，其中该wnt5a肽衍生自根据seq id no：1的wnt5a蛋白并包含氨基酸序列xadgxbel(seq.id.no.2)或其甲酰化衍生物，其中xa是甲硫氨酸(m)或正亮氨酸，xb是半胱氨酸(c)或丙氨酸(a)，并且其中与健康受试者相比，从所述受试者获得的血液样品和/或骨髓样品具有上调的mapk和/或pi3k途径。
5、在一个实施方案中，与健康受试者相比，从所述受试者获得的血液样品和/或骨髓样品具有更高水平的p-erk和/或p-akt。
6、本专利技术的专利技术人惊奇地发现，wnt5a蛋白的甲酰化六肽片段foxy-5有效减少aml细胞中akt和erk蛋白的磷酸化，从而foxy-5下调患有aml的患者的pi3k和mapk信号传导途径。
7、在本专利技术的上下文中，aml患者是与健康受试者相比，来自该患者的血液样品和/或骨髓样品表现出上调的mapk和/或pi3k途径的患者。上调的mapk和/或pi3k途径是pi3k和mapk信号传导途径异常激活的量度。例如，异常激活可以被观察为pi3k和mapk途径中涉及的蛋白质的磷酸化增加，即激活。本领域技术人员知道如何测量pi3k和mapk途径中涉及的蛋白质的磷酸化，但两种这样的方法是流式细胞术或使用蛋白质印迹进行半定量。
8、还已知aml细胞产生高浓度的活性氧物质(ros)以维持生长和迁移(趋化性)，从而导致白血病细胞扩散。本专利技术的专利技术人已发现，foxy-5(即wnt5a蛋白的甲酰化六肽片段)有效地减少了诊断为aml的患者的aml细胞中的ros产生。
9、由于药物必须大规模生产，因此全长wnt5a蛋白作为候选药物存在几个缺点。作为大蛋白，wnt5a蛋白需要复杂而漫长的合成才能产生正确的初级氨基酸序列和翻译后修饰，此外，wnt5a具有硫酸乙酰肝素结合结构域，这可能会限制其在体内的分布。因此，模拟wnt5a作用的更小的肽是更优选的。
10、在一个实施方案中，wnt5a肽或其衍生物的总长度等于或小于50个氨基酸。
11、包含氨基酸序列xdgxel的wnt5a肽还包含模拟wnt5a的作用。长度不同并且包含序列xdgxel(seq id no：2)的肽可以合成产生，例如通过液相或固相肽合成产生。长度不同的肽具有20个氨基酸或更少，并且更优选地具有10个氨基酸或更少。最优选地，该肽是由6个氨基酸组成的六肽。在一个实施方案中，氨基酸序列是xdgxel，其中位置1的x是m或正亮氨酸，并且位置4的x是c或a。有利地，根据本专利技术的wnt5a肽是选自由以下组成的组的肽：
12、mdgcel(seq.id.no.3)，
13、gmdgcel(seq.id.no.4)，
14、egmdgcel(seq.id.no.5)，
15、segmdgcel(seq.id.no.6)，
16、tsegmdgcel(seq.id.no.7)，
17、ktsegmdgcel(seq.id.no.8)，
18、nktsegmdgcel(seq.id.no.9)，
19、cnktsegmdgcel(seq.id.no.10)，
20、lcnktsegmdgcel(seq.id.no.11)，
21、rlcnktsegmdgcel(seq.id.no.12)，
22、grlcnktsegmdgcel(seq.id.no.13)，
23、qgrlcnktsegmdgcel(seq.id.no.14)，
24、tqgrlcnktsegmdgcel(seq.id.no.15)，
25、gtqgrlcnktsegmdgcel(seq.id.no.16)，以及
26、lgtqgrlcnktsegmdgcel(seq.id.no.17)。
27、在优选的实施方案中，wnt5a肽是mdgcel(seq.id.no.3)。在更优选的实施方案中，位置1的甲硫氨酸被衍生化为甲酰化甲硫氨酸(n-甲酰甲硫氨酸)。该甲酰化的六肽表示为foxy-5。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的WNT5A肽或其衍生物，其中该WNT5A肽衍生自根据SEQ ID NO：1的WNT5A蛋白并包含氨基酸序列XADGXBEL(SEQ.ID.NO.2)或其甲酰化衍生物，其中XA是甲硫氨酸(M)或正亮氨酸，XB是半胱氨酸(C)或丙氨酸(A)。
2.根据权利要求1所述的用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的WNT5A肽或其衍生物，其中与健康受试者相比，从所述受试者获得的血液样品和/或骨髓样品具有上调的MAPK和/或P13K途径。
3.根据权利要求1或2所述的用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的WNT5A肽或其衍生物，其中与健康受试者相比，从所述受试者获得的血液样品和/或骨髓样品具有更高水平的p-ERK和/或p-AKT。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的WNT5A肽或其衍生物，其中该肽的总长度等于或小于50个氨基酸。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的WNT5A肽或其衍生物，其中该WNT5A肽是MDGCEL(SEQ.ID.NO.3)或其甲酰化衍生物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的WNT5A肽或其衍生物，其中将所述WNT5A肽或其衍生物施用给所述受试者包括以下步骤：
8.根据权利要求1-6中任一项所述的用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的WNT5A肽或其衍生物，其中将所述WNT5A肽或其衍生物施用给所述受试者包括以下步骤：
9.一种用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的与至少一种化疗药物或输血组合的WNT5A肽或其衍生物，其中该WNT5A肽衍生自根据SEQ ID NO：1的WNT5A蛋白并包含氨基酸序列XADGXBEL(SEQ.ID.NO.2)或其甲酰化衍生物，其中XA是甲硫氨酸(M)或正亮氨酸，XB是半胱氨酸(C)或丙氨酸(A)，其中所述肽和所述抑制肿瘤的化疗药物组合或分开和/或同时或顺序施用。
10.根据权利要求9所述的用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的与至少一种化疗药物或输血组合的WNT5A肽或其衍生物，其中与健康受试者相比，从所述受试者获得的血液样品和/或骨髓样品具有上调的MAPK和/或PI3K途径。
11.根据权利要求9或10所述的用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的与至少一种化疗药物或输血组合的WNT5A肽或其衍生物，其中与健康受试者相比，从所述受试者获得的血液样品和/或骨髓样品具有更高水平的p-ERK和/或p-AKT。
12.根据权利要求9至11所述的用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的与至少一种化疗药物或输血组合的WNT5A肽或其衍生物，其中所述至少一种化疗药物选自阿糖胞苷、柔红霉素、伊达比星、米哚妥林、吉妥珠单抗奥唑米星、吉瑞替尼及其组合。
13.根据权利要求9至12所述的用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的与至少一种化疗药物或输血组合的WNT5A肽或其衍生物，其中该肽的总长度等于或小于50个氨基酸。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的与至少一种化疗药物或输血组合的WNT5A肽或其衍生物，其中所述WNT5A肽是MDGCEL(SEQ.ID.NO.3)或其甲酰化衍生物。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的wnt5a肽或其衍生物，其中该wnt5a肽衍生自根据seq id no：1的wnt5a蛋白并包含氨基酸序列xadgxbel(seq.id.no.2)或其甲酰化衍生物，其中xa是甲硫氨酸(m)或正亮氨酸，xb是半胱氨酸(c)或丙氨酸(a)。
2.根据权利要求1所述的用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的wnt5a肽或其衍生物，其中与健康受试者相比，从所述受试者获得的血液样品和/或骨髓样品具有上调的mapk和/或p13k途径。
3.根据权利要求1或2所述的用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的wnt5a肽或其衍生物，其中与健康受试者相比，从所述受试者获得的血液样品和/或骨髓样品具有更高水平的p-erk和/或p-akt。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的wnt5a肽或其衍生物，其中该肽的总长度等于或小于50个氨基酸。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的wnt5a肽或其衍生物，其中该wnt5a肽选自由以下组成的组：
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的wnt5a肽或其衍生物，其中该wnt5a肽是mdgcel(seq.id.no.3)或其甲酰化衍生物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的wnt5a肽或其衍生物，其中将所述wnt5a肽或其衍生物施用给所述受试者包括以下步骤：
8.根据权利要求1-6中任一项所述的用于在治疗有需要的受试者的急性髓细胞性白血病中使用的wnt5a肽或其衍生物，其中将所述wnt5a肽或其衍生物施用给所述受...
【专利技术属性】
技术研发人员：沙拉·泰雷西哈·萨阿德，费尔南达·马尔科尼·罗韦尔西，毛拉·利马·佩雷拉·布埃诺，
申请(专利权)人：温特研究公司，
类型：发明
国别省市：
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