【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及替硝唑片及其制备方法。
技术介绍
1、替硝唑片，适应症为用于各种厌氧菌感染，如败血症、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支气管感染、肺炎、鼻窦炎、皮肤蜂窝组织炎、牙周感染及术后伤口感染；用于结肠直肠手术、妇产科手术及口腔手术等的术前预防用药；用于肠道及肠道外阿米巴病、阴道滴虫病、贾第虫病、加得纳菌阴道炎等的治疗；也可作为甲硝唑的替代药用于幽门螺杆菌所致的胃窦炎及消化性溃疡的治疗。
2、替硝唑片由辉瑞制药开发，于1973年在墨西哥最先上市，商品名为fasigyn，规格500mg。根据nmpa公布的《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》和仿制药参比制剂目录(第五批)第5-34号目录品种，规定替硝唑片参比制剂(规格：0.5g)的持证商为pfizer limited。本品目前主要在欧洲，如英国、法国、奥地利等国家上市销售。查阅fasigyn说明书，其处方组成如下：每片含有替硝唑500mg。其他非活性成分有：海藻酸，羟丙基甲基纤维素，硬脂酸镁，玉米淀粉，微晶纤维素，丙二醇，月桂基硫酸钠和二氧化钛(e171)。
3、目前，替硝唑已经被制备成多种剂型广泛应用于临床，如注射液、泡腾片、栓剂、含漱液、片剂和胶囊等。其中，片剂具有剂量准确，药物含量差异小，质量稳定，服用、携带、运输方便的优点。普通的替硝唑片在酸性条件下溶解性较好，药物口服后，在胃内溶解后吸收，吸收迅速且完全，生物利用度约为100％，空腹服用tmax为1.6±0.7h，餐后tmax会延后2h左右，但不影响生物利用度
4、fasigyn的替硝唑片的主药规格为0.5g，而其片重约在0.6～0.7g左右，原料含量高、辅料占比少。而替硝唑原料存在可压性及流动性差，制得的片剂一般硬度低、脆碎度偏大等问题，导致工业生产替硝唑片难度大。另外fasigyn使用了海藻酸，海藻酸是一种寡糖纤维，容易在高热和吸水状态下形成硬胶体，这样会极大的影响崩解，从而使溶出度下降。
5、国内的替硝唑片生产也遇到溶出度低的问题，如谢永忠等(谢永忠，不同厂家替硝唑片含量及溶出度考察[j]，安徽医药，2004,(4))发表的文献，考察了产地为湖南、广东和辽宁的四家生产厂家的替硝唑片的溶出度，30min溶出度为85～89％，均低于90％。其次，替硝唑片压片工艺顺畅性较差，生产效率低。原料占比较高且原料的可压性及流动性较差，导致压片工序的顺畅性较差，且硬度低脆碎度偏大，包衣过程中容易出现磨面，衣膜不完整的现象，严重影响生产效率。因此，替硝唑片的工业化生产急需一种有效改善药片溶出度、崩解时限、硬度的制剂配方及其工艺，改善粉体学性质，提高压片工序的顺畅性，更好的改善包衣衣膜完整性和外观，进而提高生产效率的制剂工艺。
技术实现思路
1、针对现有技术在生产替硝唑片中的不足，本专利技术的目的在于提供一种溶出度和稳定性优异的替硝唑片，同时还提供了一种压片顺畅生产效率高的替硝唑片的制备方法。
2、一种新的替硝唑片，包括替硝唑500重量份，填充剂60～90重量份，粘合剂20～27重量份，崩解剂35～68重量份，润滑剂3～9重量份；所述崩解剂为低取代羟丙纤维素。
3、其中所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、海藻酸、蔗糖、甘露醇和预胶化淀粉中的一种，优选为微晶纤维素。
4、上述替硝唑片中的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠。优选的润滑剂为硬脂酸镁，重量份为3～9。
5、本专利技术的研究发现，粘合剂和崩解剂的含量对片剂的崩解度和溶出度有非常重要的影响。粘合剂过多，压片时导致片重不稳定，影响产品质量；且粘合剂过多会使溶出速率有下降趋势，粘合剂过少又不易形成颗粒，因此，本专利技术的替硝唑片粘合剂的含量为20～27重量份(优选为20.0～27.0重量份)。由于本品崩解剂具有亲水作用，崩解剂过多时，原料难以从颗粒内部溶出，因此，本专利技术的替硝唑片崩解剂低取代羟丙纤维素的含量为35～68重量份(优选为35.0～68.0重量份)。
6、粘合剂选自预胶化淀粉、玉米淀粉等，优选为玉米淀粉。
7、作为一种实施方案，所述替硝唑片中还包括增溶剂。加入的增溶剂优选十二烷基硫酸钠，重量份为0.5-1。加料方式为外加。
8、另外，上述替硝唑片为包衣片，其中的包衣为薄膜包衣，所述薄膜包衣选自胃溶型薄膜包衣、肠溶型薄膜包衣或结肠溶型薄膜包衣。所述薄膜包衣采用现有技术的包衣即可。优选所述包衣为胃溶型薄膜包衣。用量为10～20重量份。
9、作为一种具体的实施方案，所述替硝唑片每片含量如下：替硝唑500mg，填充剂60～90mg，粘合剂20～27mg，崩解剂35～68mg，润滑剂3～9mg；包衣材料10～20mg；可选择的，还包括增溶剂0.5-1.0mg。
10、本专利技术还提供了一种替硝唑片的制备方法，该方法采用湿法一步制粒、压片、包衣工艺，可高效能制备替硝唑片，包括以下步骤：
11、1)称量配料：按照质量比称配各原、辅料；
12、2)配制粘合剂混悬液；
13、3)预混：依次将替硝唑、崩解剂低取代羟丙纤维素、填充剂同置于湿法混合机混合至均匀；
14、4)制粒：开启制粒机，加入步骤2)的粘合剂混悬液进行制粒；
15、5)湿整：制粒结束，过筛湿整粒；
16、6)干燥、整粒：将湿颗粒通过管路上料至流化床或沸腾干燥机内干燥，过筛整粒；
17、7)总混：加入外加辅料(增溶剂、润滑剂等)，混合均匀；
18、8)压片；
19、9)包衣。
20、上述制备方法涉及的工艺参数等，均可以参考现有技术中常用的工艺参数。
21、本专利技术的有益效果在于：优化了替硝唑片的配方，显著改善了替硝唑片的崩解时限和溶出度，尤其是以微晶纤维素为稀释剂、玉米淀粉为粘合剂时，硬度和脆碎度与崩解时限和溶出度均获得了令人满意的效果；本专利技术提供的替硝唑片的制备方法，采用湿法制粒工艺制备替硝唑片，节约时间，提高生产效率；充分改善产品的溶出度和硬度，有效提升了产品质量；所得颗粒粉体性质较好，分布均匀，可压缩性好，配合片剂处方进一步提高工艺的顺畅性，进而提高了生产效率。
22、最重要的，由于本专利技术的崩解剂用了低取代羟丙纤维素，舍弃海藻酸，且工艺上采用一次制粒的方法，大大提高本品的稳定性，在高温、加速条件下其溶出曲线、含量、有关物质均无变化。从稳定性试验情况看，在加速(40℃±2℃/75％±5％ rh)条件，采用本专利技术生产的替硝唑片其溶出0月与6月无变化，其溶出度30min>90％；而参比制剂fasigyn的溶出度明显下降，加速1个月或2个月以后溶出度已下降至30min<80％(篮法75转，介质为水)，具体数据见表3-表7。
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1.一种替硝唑片，其特征在于，包括：替硝唑500重量份，填充剂60～90重量份，粘合剂20～27重量份，崩解剂35～68重量份，润滑剂3～9重量份；
2.根据权利要求1所述的替硝唑片，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、海藻酸、蔗糖、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的替硝唑片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的替硝唑片，其特征在于，所述粘合剂为预胶化淀粉、玉米淀粉中的一种或多种。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的替硝唑片，其特征在于，还包含增溶剂十二烷基硫酸钠，重量份为0.5-1.0。
6.根据权利要求5所述的替硝唑片，其特征在于，增溶剂十二烷基硫酸钠为外加。
7.根据权利要求1所述的替硝唑片，其特征在于，所述替硝唑片采用薄膜包衣片，所述薄膜包衣选自胃溶型薄膜包衣、肠溶型薄膜包衣或结肠溶型薄膜包衣。
8.根据权利要求7所述的替硝唑片，其特征在于，所述包衣为胃溶型薄膜包衣；所述胃溶
9.根据权利要求1所述的替硝唑片，其特征在于，每片含量如下：替硝唑500mg，填充剂60～90mg，粘合剂20～27mg，崩解剂35～68mg，润滑剂3～9mg；包衣材料10～20mg；还包括增溶剂0.5-1.0mg。
10.一种如权利要求1～9任意一项所述的替硝唑片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种替硝唑片，其特征在于，包括：替硝唑500重量份，填充剂60～90重量份，粘合剂20～27重量份，崩解剂35～68重量份，润滑剂3～9重量份；
2.根据权利要求1所述的替硝唑片，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、海藻酸、蔗糖、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的替硝唑片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的替硝唑片，其特征在于，所述粘合剂为预胶化淀粉、玉米淀粉中的一种或多种。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的替硝唑片，其特征在于，还包含增溶剂十二烷基硫酸钠，重量份为0.5-1.0。
6.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：田建民，方伟国，王益华，李黄强，王国伟，方庆华，洪舟燕，骆立武，
申请(专利权)人：浙江杭康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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