【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及小檗碱改性，尤其涉及一种脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料及其制备方法和应用。
技术介绍
1、小檗碱，亦称黄连素，是从中药黄连中分离的一种季铵生物碱，是黄连抗菌的主要有效成分。其抗菌谱广，体外对多种革兰阳性及阴性菌均具抑菌作用，低浓度时抑菌，高浓度时杀菌；对流感病毒、阿米巴原虫、钩端螺旋体和某些皮肤真菌也有一定抑制作用；体外实验证实黄连素能增强白细胞及肝网状内皮系统的吞噬能力；可用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等，对肺结核、猩红热、急性扁桃腺炎和呼吸道感染也有一定疗效。小檗碱属于异喹啉类生物碱，在水中难溶，导致其生物利用度低；小檗碱作为阳离子型化合物，是细菌多药耐药泵(mdrs)的底物，因此极易被mdrs排出，以致难以进入细胞。因此，虽然含小檗碱的中药制剂已经应用于临床抗微生物治疗，但是其活性成分小檗碱的抗菌能力十分有限，且口服吸收差，注射给药后，在组织中短暂滞留，血药浓度维持时间短。
2、蒙脱石是由颗粒极细的含水铝硅酸盐构成的层状矿物，其分子式为(na,ca)0.33(al,mg)2[si4o10](oh)2·nh2o，中间为铝氧八面体，上下为硅氧四面体所组成的三层片状结构的黏土矿物，在晶体构造层间含水及一些交换阳离子，有较高的离子交换容量，具有较高的吸水膨胀能力。蒙脱石晶体属单斜晶系的含水层状结构硅酸盐矿物。蒙脱石颗粒细小，约0.2～1μm，具有胶体分散特性。相比其他粘土矿物，蒙脱石具有较大的表面积，较强的吸附能力，较高的阳离子交换容量以及更大的层空间(0.9～1.3nm)以容纳有机药物分子。蒙脱石散剂是纯天然
3、然而，由于蒙脱石自身堆砌晶体的团聚态和亲水疏油性，使其往往难以进行有效分散，影响活性成分的释放与吸收，从而限制了蒙脱石的使用和应用效果。现有技术中虽然有使用单宁酸、季铵盐等物质对蒙脱石进行改性以改善蒙脱石的层间距，但是其改性效果有待进一步提高。
技术实现思路
1、针对上述问题，本专利技术提供一种脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料及其制备方法和应用，具有独特结构的脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料，不仅使小檗碱在蒙脱石基体中的嵌入量和均匀性得到大幅提升，而且可实现逐步缓释小檗碱，提高小檗碱的抗菌能力，延长作用时间。
2、为达到上述专利技术目的，本专利技术采用了如下的技术方案：
3、本专利技术一方面提供了一种脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料的制备方法，包括以下步骤：
4、s1，将小檗碱和磷脂类分子加入醇溶剂中，用碳酸调节ph至中性，在惰性氛围，加压条件下，于80～120℃微波加热；加入分离蛋白，超声处理；喷雾干燥，高能球磨，得脂溶性脱苦小檗碱粉末；
5、s2，将蒙脱石加入氢氧化钠和碳酸钠的混合水溶液中，在惰性氛围，加压条件下，于120～150℃进行第一浸渍；加入所述脂溶性脱苦小檗碱粉末，混合均匀，进行第二浸渍，固液分离，得负载小檗碱的蒙脱石粉末；
6、s3，将所述负载小檗碱的蒙脱石粉末加入糖胺聚糖和碳酸氢钠的混合水溶液中，混合均匀；依次加入所述脂溶性脱苦小檗碱粉末和β-环糊精，混合均匀，进行第三浸渍，固液分离，冷冻干燥，得脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料。
7、相对于现有技术，本专利技术提供的脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料的制备方法，通过弱酸(碳酸)来调节ph值，有利于提高小檗碱复合物的稳定性；微波加热配合加压处理，可以保证小檗碱和磷脂类分子的复合更均匀更彻底；通过磷脂类分子对小檗碱进行改性，提高了小檗碱的脂溶性，进而提高了其生物利用度；通过小檗碱和分离蛋白的复合，可以有效减少小檗碱的苦味，并降低小檗碱对胃部的刺激性，易于服用；喷雾干燥可以去除醇溶剂，再通过高能球磨，将脂溶性脱苦小檗碱纳米化，并增加其分散系数，有利于后续嵌入蒙脱石中。本专利技术氢氧化钠和碳酸钠可以与蒙脱石中的ca2+、al3+和si4+反应形成对应的盐，蒙脱石中的部分ca2+、al3+和si4+的缺失可以起到局部造孔的作用，实现对蒙脱石的改性；通过对蒙脱石进行高温加压活化改性，大大增加了蒙脱石的层间距和溶水性，有利于内部嵌入脂溶性脱苦小檗碱，增加小檗碱的嵌入量；糖胺聚糖作为螯合剂附着于负载小檗碱的蒙脱石粉末的表面，有利于在蒙脱石表面再包覆一层脂溶性脱苦小檗碱，进一步提升小檗碱的负载量；β-环糊精作为包裹材料，可包络脂溶性脱苦小檗碱形成包结复合物，提高脂溶性脱苦小檗碱的稳定性，为缓释作用的实现提供了前提保证，同时可以进一步缓解小檗碱的苦味；碳酸氢钠作为缓冲剂，通过调节小檗碱所处环境的ph值，实现后续脂溶性脱苦小檗碱的缓慢释放。
8、本专利技术提供的脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料的制备方法操作简便易行，原料易得，有效增加了小檗碱的负载量和缓释效果。实施例结果表明，蒙脱石的层间距提升了0.4～0.6nm，蒙脱石和小檗碱的质量比可达1:(2.0～2.5)；在释药性测试中，脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料在ph分别为6.8和7.4的肠和结肠环境下，4h分别达到了85％～90％和98％～99.9％；在ph为1.0的胃中，3h的释放量为16％～19％。
9、优选的，步骤s1中，所述醇溶剂包括甲醇或乙醇。
10、优选的，步骤s1中，所述磷脂类分子为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸或磷脂酰甘油中的至少一种，更优选为磷脂酰乙醇胺或磷脂酰甘油。
11、优选的，步骤s1中，所述小檗碱、所述磷脂类分子和所述醇溶剂的用量比为(15～20)g：1g：(120～160)ml。
12、本专利技术通过限定小檗碱和磷脂类分子的质量比，可以在保证改善小檗碱脂溶性的基础上，进一步增加后续小檗碱在蒙脱石基体上的负载量。
13、示例的，步骤s1中，所述中性的ph为6.5～7.5。
14、本专利技术通过酸性较弱的碳酸调节体系的ph值至中性，有利于提高小檗碱复合物的稳定性，增加复合率。
15、优选的，步骤s1中，所述微波加热采用程序升温的方式，升温速率为15～20℃/min；所述微波加热的压力为0.5～0.8mpa，保温时间为20～40min。
16、本专利技术在微波加热的基础上，通过惰性气体对反应物质进行加压，并通过对微波加热条件的控制，进一步保证小檗碱和磷脂类分子复合得更均匀更彻底，提高了小檗碱和磷脂类分子的复合率，进而改善了小檗碱的生物利用度。
17、优选的，步骤s1中，所述分离蛋白为大豆分离蛋白或乳清分离蛋白。
18、优选的，步骤s1中，所述分离蛋白和所述小檗碱的质量比为1：(3～5)。
19、本专利技术通过限定分离蛋白和小檗碱的质量比，可以在保证改善小檗碱适口性的基础上，进一步增加后续小檗碱在蒙脱石基体上的负载量。
20、优选的，步骤s1中，所述超声处理的温度为40～50℃，超声频率为20～30khz，时间为3～5min。
21、本专利技术通过超声处理及其条件的限定，实现了脂溶性小檗碱与分离本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述醇溶剂包括甲醇或乙醇；和/或
3.如权利要求1所述的脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述分离蛋白为大豆分离蛋白或乳清分离蛋白；和/或
4.如权利要求1所述的脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述微波加热采用程序升温的方式，升温速率为15～20℃/min；所述微波加热的压力为0.5～0.8MPa，保温时间为20～40min；和/或
5.如权利要求1所述的脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述混合水溶液中氢氧化钠的浓度为0.8～1.2mol/L，碳酸钠的浓度为0.05～0.08mol/L；和/或
6.如权利要求1所述的脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述第一浸渍的压力为1.2～1.5MPa，时间为1～3h；和/或
7.如权利要求
8.如权利要求1所述的脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述第三浸渍在超声条件下进行，超声频率为20～30kHz，温度为50～70℃，时间为1～2h；和/或
9.一种脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料，其特征在于，由权利要求1～8任一项所述的脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料的制备方法制备得到。
10.权利要求1～8任一项所述的脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料的制备方法制得的脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料或权利要求9所述的脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料在制备治疗胃肠炎、细菌性痢疾肠道感染、眼结膜炎或化脓性中耳炎药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述醇溶剂包括甲醇或乙醇；和/或
3.如权利要求1所述的脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述分离蛋白为大豆分离蛋白或乳清分离蛋白；和/或
4.如权利要求1所述的脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述微波加热采用程序升温的方式，升温速率为15～20℃/min；所述微波加热的压力为0.5～0.8mpa，保温时间为20～40min；和/或
5.如权利要求1所述的脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材料的制备方法，其特征在于，步骤s2中，所述混合水溶液中氢氧化钠的浓度为0.8～1.2mol/l，碳酸钠的浓度为0.05～0.08mol/l；和/或
6.如权利要求1所述的脂溶性脱苦小檗碱复合缓释材...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨涛，孙国锋，李晓娜，王新滨，邢方舟，
申请(专利权)人：青岛市中心医院，
类型：发明
国别省市：
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