含有美喹他嗪、环糊精和相互作用试剂的络合物制造技术

本发明专利技术涉及一种包含美喹他嗪、环糊精和相互作用试剂的络合物，其特征在于在３５℃下搅拌１５分钟后，对２ｇ／ｌ的美喹他嗪在水中的混合物测定的络合的美喹他嗪在水中的溶解比率，在ｐＨ９时大于５０％。本发明专利技术亦涉及制备所述络合物和包含其的药物组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及美喹他嗪、环糊精和相互作用试剂的络合物，与单独的美喹他嗪相比较，该络合物具有更高的溶解度。
技术介绍
在水溶性介质以及因此在生物介质中，很多药学活性物质存在溶解度低的问题。这种溶解度可导致较低的生物利用度，结果必须增加给药剂量。这种剂量的增加并不总是没有以下两种结果副作用以及考虑到药学活性成分较高的成本时，从经济学的观点来说也是不利的。美喹他嗪是一种用于治疗过敏的抗组胺剂。在专利FR 2 034 605中具体描述了美喹他嗪的分子。美喹他嗪通常以多种剂型例如糖浆剂、片剂或凝胶药丸(gel caps)，通过口服途径给药。如同很多药学活性成分一样，通过口服途径给药的美喹他嗪的吸收发生在肠中。然而，申请人发现这种活性成分的生物利用度很低，仅在0.3％的级别上，这可归因于其较低的溶解度。仅有很少一部分服用的美喹他嗪处于溶解的形式，因此很难通过肠道屏障吸收。各种药学出版物和专利涉及活性成分与环糊精相互作用络合物的制备，其目的是提高活性成分的溶解度。然而尚未有特别涉及以外消旋混合物或其一种对映异构体的形式的美喹他嗪。专利FR 2 742 053描述了一种用于眼部过敏局部处理的水性制剂。该专利还描述了一种包含美喹他嗪和环糊精水溶液的洗眼剂。如该专利实施例所示，其中所描述的可使用洗眼剂的pH值节到6，在该pH下能确保单独的美喹他嗪完全溶解。而且，将美喹他嗪和环糊精在水溶液中进行简单的混合，不可能生成络合物。而且，没有使用相互作用试剂。在该专利中描述的洗眼剂既不能用于口服，也不能经受pH值的变化。最后，没有提及有关美喹他嗪的生物利用度。事实上，在上述文献中并不会产生这一问题，这是因为它仅涉及局部应用于眼部，并非口服给药。因此，应当注意，需要含有美喹他嗪作为活性成分的药物制剂，其能克服当口服给药时由于美喹他嗪溶解度低所导致的现有制剂的生物利用度低的问题。在简单生产例如糖浆剂的药物时，溶解度并非配制美喹他嗪的障碍，这是因为美喹他嗪在酸性pH范围2到6时具有较高的溶解度。因此，就例如FR 2 742 053中描述的液体制剂而言，将美喹他嗪置于酸性pH范围内足以确保其完全溶解。在另一方面，当pH达到中性然后超过时，美喹他嗪溶解度下降，在此情况下就产生涉及溶解度和生物利用度的困难，如上所述，这是因为肠液的pH的约为7到9。
技术实现思路
因此本专利技术的目的包含提供固体形式的美喹他嗪，其在扩展的pH范围内具有令人满意的溶解度，尤其是在碱性pH时。因此，在本专利技术中测定溶解度时，最经常在pH约9时进行测定。因此本专利技术的目的是提供一种包含美喹他嗪、环糊精和相互作用试剂的络合物，其中在35℃下搅拌15分钟后，对2g/l的美喹他嗪在水中的混合物测定的络合的美喹他嗪在水中的溶解比率在pH 9时大于50％。根据本专利技术的美喹他嗪/环糊精/相互作用试剂络合物为固体形式。根据本专利技术的络合物中包含的美喹他嗪可以是外消旋体形式或对映异构体形式，即L-美喹他嗪或D-美喹他嗪。因此本专利技术涉及环糊精和外消旋美喹他嗪的络合物、环糊精和D-美喹他嗪的络合物、和/或环糊精和L-美喹他嗪的络合物，而且所有这些络合物另外包含相互作用试剂。另外，应当注意当络合物仅涉及一种美喹他嗪的对映异构体，或D-或L-时，根据本专利技术的络合的美喹他嗪在水中的溶解比率在pH值9时可优选大于60％，更优选在pH值9时大于70％。此外，注意到当络合物仅涉及L-对映异构体时，根据本专利技术的络合的美喹他嗪在水中的溶解比率在pH值9时可优选大于80％。该络合物使得以可溶解形式涉及和配制美喹他嗪成为可能，因此在生理pH范围，尤其在pH约为7到10，更优选约8到9时易于吸收。事实上，如前所述，肠道环境的pH在约7到约9之间，并且正好在此范围吸收美喹他嗪。在此pH下美喹他嗪显著增加的溶解度的事实是本专利技术一个不可否认的优点。作为指示，在相同条件下进行测定，单独美喹他嗪，也就是所没有络合的美喹他嗪的溶解比率为约1％。因此，本专利技术能增加该分子的溶解度至少30倍，甚至60倍，再甚至80倍。因此，根据本专利技术向美喹他嗪/环糊精络合物中加入相互作用试剂，能增加美喹他嗪的溶解性。在本专利技术中，“相互作用试剂”表示任何有机或矿物试剂，其通过与包合在环糊精中的美喹他嗪或直接与美喹他嗪/环糊精络合物的非共价键相互作用，提高美喹他嗪/环糊精络合物的物理化学性质，尤其是在水溶性介质中的溶解性。优选相互作用试剂为表面活性剂、酸或碱，所述表面活性剂例如为十二烷基硫酸钠或土温。优选其为酸或碱。在优选方式中，相互作用试剂选自氨基酸、羧酸、乙酸盐、羧酸盐、胺或氨。在更为优选的方式中，相互作用试剂选自乙酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖酸、苹果酸、乳酸、马来酸、富马酸、L-赖氨酸、L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-精氨酸和氨。优选其是氨基酸，在优选方式中为碱性氨基酸。尤其优选精氨酸，优选其L-构型。本专利技术还涉及使用根据本专利技术的络合物在碱性pH下，优选在7到10的范围内，在优选方式中在8到9的范围内增加美喹他嗪溶解度和生物利用度的用途。优选相互作用试剂为精氨酸，因此本专利技术涉及美喹他嗪/环糊精/精氨酸络合物以及其在碱性pH下，优选在7到10的范围内，在优选方式中在8到9的范围内，增加美喹他嗪的溶解度和生物利用度的用途。优选环糊精选自环糊精、改性环糊精及其混合物。在优选方式中，其为β-环糊精、甲基-β-环糊精、γ-环糊精或羟丙基-β-环糊精。优选其为β-环糊精。在本专利技术中，“溶解比率”表示在37℃下将水与美喹他嗪的混合物搅拌15分钟后溶解的美喹他嗪的百分率。通常使用2g/l的美喹他嗪在水中的混合物来测定该比率。可通过如下所示的溶解实验来测定该种溶解性。美喹他嗪溶解实验实验方案采用HPLC法测定溶解溶液中美喹他嗪的含量 所用仪器Waters HPLC系统-分离模块2695，-紫外检测器2487。色谱条件柱μBondapak 125A，10μm，150×4.6mm流动相-90％500ml水/500ml乙腈/1ml磷酸，-10％500ml水/0.5ml磷酸。流速1ml/min检测器波长256nm检测器灵敏度2AUFS进样体积20μl恒温箱温度25℃分析周期12分钟对照溶液的制备对照溶液SM将50mg对比的美喹他嗪置于100ml烧瓶中，用20ml二甲基甲酰胺溶解，并加入甲醇稀释至所需体积。范围T1T3以水/乙腈(50/50)进行1∶20稀释，T2T3以水/乙腈(50/50)进行1∶10稀释，T3SM以水/乙腈(50/50)进行1∶100稀释，T4SM以水/乙腈(50/50)进行1∶50稀释， T5SM以50％水/50％乙腈进行1∶20稀释。2g/l时溶解度实验的步骤实验步骤向100ml Erlenmeyer烧瓶中加入相当于100mg美喹他嗪的试验样品。加入50ml超纯水。所获得的pH约为9.5。在37℃±2℃的水浴中以400rpm的转速进行磁力搅拌。在15分钟时移取2ml磁力搅拌下的样品。以0.45μm Gelman GHP Acrodisc聚丙烯滤膜过滤样品。溶液必须是澄清的。在水/乙腈(50/50)相中将样品稀释到1/200。方法和结果的表示进样20μl每种对照溶液。关于浓度对美喹他嗪峰面积进行线性回归。相关系数必须大于0.995。进样20μl本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种络合物，包含美喹他嗪、环糊精和相互作用试剂，其中在３５℃下搅拌１５分钟后，对２ｇ／ｌ的美喹他嗪在水中的混合物测定的络合的美喹他嗪在水中的溶解比率，在ｐＨ９时大于５０％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：伯纳德弗雷斯，胡贝特洛沙尔，
申请(专利权)人：皮埃尔法布尔制药公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]