包含双氯芬酸的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及适用于口服施用的可食用膜形式的包含双氯芬酸的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及适于口服施用熟知的、广泛使用的药物双氯芬酸的药物组合物。更具体而言，本专利技术涉及在患者口中迅速完全崩解的包含双氯芬酸的可食用膜。在该可食用膜迅速崩解时，双氯芬酸被释放、易于吞咽并且以常规方式在胃肠道中被吸收。包含某些药学活性物质的可食用膜的概念在现有技术中一直是众所周知的，参见例如US专利4,136,162(Fuchs和Hilmann，优先权1974)。因此，在过去30年中，该类口服剂型几乎一直都没有被商品化是很值得注意的。这其中的原因之一是，在认为可以将所述产品商业化前，必须克服许多技术和其它障碍，例如稳定性问题。目前，在市场上最流行的这些剂型可能是ListerinePocketPaks(USA)，其主要用作“呼吸清凉剂”并且包括薄荷醇、桉叶油素、麝草香酚和水杨酸甲酯的混合物，但是这些物质都不是具有十分明确的目标作用机理的现代高效药物。获得本专利技术包含双氯芬酸的适宜的可食用膜是一项重大挑战，因为必需适应许多问题必需确保双氯芬酸的高生物利用度，可食用膜对患者而言必需是适口的并且必需确保其稳定性，尤其是可食用膜内活性物质的化学稳定性。此外，需要具有良好的感观性质，如膜可立即软化从而防止在口中产生任何不利的感觉，并且需要足够的强度以使得其适宜切割和包装操作。本专利技术人通过提供符合所述要求的包含双氯芬酸的可食用膜而克服了这种挑战。因此，本专利技术涉及适合于口服施用的包含双氯芬酸的可食用膜形式的药物组合物，该可食用膜在低于60秒内于患者口中完全崩解。“完全崩解”指的是在患者口中不会剩下肉眼可见的残余物，例如不溶性的支撑层。从实用的观点来看，本专利技术的可食用膜在所示时期内在口中完全溶解，从严格的科学观点而言，即不溶于唾液中的膜组分例如双氯芬酸游离酸显然不会溶解而是被分散并且以固态形式被保留。双氯芬酸应理解为包括例如双氯芬酸游离酸以及其可药用盐，例如双氯芬酸钠、双氯芬酸钾或双氯芬酸依泊胺(epolamine)。双氯芬酸还包括例如双氯芬酸游离酸以及其可药用盐的树脂复合物(也被称为双氯芬酸树脂酸盐(resinate))，例如双氯芬酸钠-消胆胺复合物或者双氯芬酸与波拉克林钾(其是Amberlite树脂)的复合物。所有这些实施方案在下文都分别被称为“双氯芬酸”或“双氯芬酸组分”。尤其优选地是双氯芬酸游离酸和双氯芬酸树脂酸盐，特别是双氯芬酸游离酸。优选地，本专利技术的可食用膜在低于45秒、更优选低于30秒、尤其是低于20秒并且特别是低于15秒内在患者口中完全崩解。通常，它们在1-60、优选2-45、更优选5-30并且特别是5-20秒内完全崩解。因为本专利技术的可食用膜在口中如此迅速地完全崩解，所以所述膜对口腔粘膜的粘附不会产生任何显著影响，因此所述膜对于口腔粘膜可以是无粘性、略有粘性或者粘性的。通常，其是无粘性的或者仅略有粘性。本专利技术的可食用膜通常具有3mm或更低、优选1mm或更低、更优选500微米或更低并且特别是100微米或更低的厚度。因此，其通常具有10-3000、优选20-1000、更优选30-500并且特别是40-100微米的厚度。优选地，本专利技术的可食用膜是单层膜，通常具有500微米或更低、优选250微米或更低并且更优选100微米或更低的厚度。其通常具有10-500、优选20-250、更优选25-130、尤其是30-100并且特别是40-80-微米的厚度。本专利技术的可食用膜并不限于任何特定尺寸，其优选地是矩形、正方形或圆形，特别是矩形或圆形，通常具有2-20、优选2-12、更优选3-12并且尤其是4-7平方厘米的面积，如果是矩形或正方形，则其通常分别具有0.5-3cm和2-20cm、优选1-3cm和2-5cm的侧边长度。一种特别优选的尺寸是2.2cm×2.2cm(正方形)。通常，本专利技术的可食用膜具有恒定的厚度和均匀的双氯芬酸同质分布。双氯芬酸通常以溶解或均匀分散状态存在于膜组合物中。本专利技术的可食用膜除双氯芬酸外，通常还包含以下赋形剂(A)至少一种成膜聚合物和(B)至少一种增塑剂。优选地，其包含以下组分双氯芬酸、(A)至少一种成膜聚合物、(B)至少一种增塑剂和(C)至少一种抗氧剂。在另一个优选的实施方案中，其包含以下组分双氯芬酸、(A)至少一种成膜聚合物、(B)至少一种增塑剂、(D)至少一种矫味剂、(E)至少一种甜味剂和任选的(C)至少一种抗氧剂。就成膜聚合物(A)而言，考虑例如纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(＝羟丙甲纤维素(hypromellose)＝HPMC)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或邻苯二甲酸纤维素；聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇；天然树胶，例如黄原胶、黄蓍胶、瓜儿胶、金合欢胶或阿拉伯胶；水可分散的聚丙烯酸酯，例如聚丙烯酸、甲基丙烯酸共聚物或羧乙烯基共聚物；聚乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物；改性淀粉，例如高直链淀粉(high amylose starch)或羟丙基化高直链淀粉；支链淀粉、直链淀粉、糊精、果胶、壳多糖、壳聚糖、果聚糖、痂囊腔菌聚糖、胶原、明胶、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物(soy proteinisolate)、乳清蛋白分离物(whey protein isolate)、酪蛋白；以及其混合物。优选的成膜聚合物(A)有羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素以及其混合物；并且特别是羟丙基甲基纤维素。成膜聚合物(A)的含量通常为最终可食用膜(干物质)的5至90、优选10至80、更优选20至80并且特别是20至70重量％。就增塑剂(B)而言，考虑例如多元醇类，例如甘油、聚乙二醇、乙二醇或丙二醇；甘油与脂肪酸例如正-辛酸或油酸形成的单酯；山梨醇、聚山梨醇酯80、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯或邻苯二甲酸二乙酯。优选的增塑剂(B)是甘油、聚乙二醇、乙二醇、丙二醇以及其混合物；并且特别是甘油。增塑剂(B)的含量通常为最终可食用膜(干物质)的0.1至15、优选1至12、更优选1至8、甚至更优选1.5至7重量％。在本专利技术一个具体实施方案中，增塑剂(B)是甘油并且其含量为膜(干物质)的1至12、优选1至7、并且更优选1.5至6重量％。在本专利技术可食用膜的组成中，优选地存在至少一种抗氧剂(C)。可以包括的适宜抗氧剂是现有技术中众所周知的这些抗氧剂，例如α-生育酚、柠檬酸、丁化羟基甲苯、丁羟基茴香醚、抗坏血酸、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠或棕榈酸抗坏血酸酯。此外，已经发现某些矫味剂(D)、例如以下提及的葡萄柚矫味剂501508 A、绿薄荷矫味剂501495 T或掩味剂501483 T也可作为抗氧剂(C)。在本专利技术一个具体实施方案中，本专利技术的可食用膜、尤其是包含双氯芬酸游离酸的可食用膜包括至少一种选自α-生育酚、抗坏血酸、柠檬酸以及其混合物的抗氧剂(C)。优选地，在本专利技术可食用膜的组成中存在至少一种矫味剂(D)。可以使用的矫味剂包括本领域技术人员已知的那些，如天然、“天然样”(＝通过化学合成但是在化学上与天然矫味剂相同)和人工矫味剂。这些矫味剂可以选自例如合成的矫味油类、芳香矫味剂、油树脂和得自例如植物、叶子、花或果实的提取物。代表性的矫味油类包括绿薄荷(spearmint)油本文档来自技高网...

【技术保护点】
适用于口服施用的可食用膜形式的包含双氯芬酸的药物组合物，该可食用膜在低于６０秒内在患者的口中完全崩解。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S迈耶，I罗，AM朔贝尔，G斯洛明斯基，GM斯潘塞，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]