【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于预测受试者在暴露或可能暴露于呼吸道病毒，例如流感病毒后是否会出现疾病的急性症状或体征的生物标志物。本专利技术提供了用于预测受试者是否会出现严重或复杂形式的疾病的方法。如本文所公开的，本专利技术包括进行临床试验或现场研究的方法，其包括分析生物标志物，但更通常地，本专利技术的生物标志物可以用于任何医疗保健或非医疗保健环境中；例如，对感染呼吸道病毒的患者进行分类，以鉴定那些容易出现急性体征或症状并因此可能需要医疗干预的患者。受试者可能已被施用医药产品来治疗或预防呼吸系统疾病，因此本专利技术的生物标志物可用作伴随分析产品以预测医药产品的可能功效。本专利技术进一步提供产生或利用本专利技术的生物标志物的计算机程序、计算机可读介质、计算机实施的方法和分类算法。
技术介绍
1、急性上呼吸道和下呼吸道感染是一个主要的公共卫生问题，也是世界范围内发病和死亡的主要原因。病毒是呼吸道疾病的主要原因，并且包括rna病毒，如呼吸道合胞病毒(rsv)、流感病毒、副流感病毒、偏肺病毒、鼻病毒(hrv)和冠状病毒(hodinka,“respiratoryrna viruses”,microbiol spectr.,2016年8月；4(4))。
2、cdc估计，2015-2016年期间，美国有2500万人患流感，1100万人因流感而就医，31万人因流感而住院，12,000人死于肺炎和流感(rolfes等，2016)。2003年，仅在美国，流感的年度经济负担就估计约为870亿美元(molinari等，2007)。流感的费用显然是巨大的，
3、流感会感染所有年龄段的人，并导致一系列结果，从无症状感染和轻度呼吸道疾病到严重呼吸道疾病甚至死亡。因此，接触相同流感病毒的不同受试者可能无症状、轻度症状、亚临床、表现出急性症状、或需要医疗护理、或者甚至紧急住院治疗(cox等，1999)。此外，无症状或亚临床感染的比例、传染性程度以及症状出现前发生的排毒比例，都会影响有关治疗和药物管理的控制措施和决策的潜在影响(lau等，2010)。
4、当前用于评估流感、rsv或hrv的研究治疗药物和药剂的人类挑战模型中的试验设计依赖于：
5、a.“普遍给药”——在接种后的某一天(例如接种后24小时或28小时)对所有接种病毒的受试者进行普遍治疗，无论受试者是否被感染；
6、b.“触发给药”——仅对具有以下一种或两种情况的受试者进行治疗：
7、i.他们的第一个(或确认的)pcr阳性呼吸道样品(即仅治疗那些预计在接种后感染的样品)；
8、ii.表明病毒感染发作的初始呼吸道症状；
9、c.“触发给药+普遍给药”(devincenzo等，nejm 2014；devincenzo等，nejm 2015)-这使用触发给药原理作为主要终点，然而，在接种后的某一天，例如第5天，仍然没有阳性病毒样品(或症状)的任何受试者随后都会接受药物治疗。在这种情况下可以包括普遍给予药物的受试者，其在两种子分析方法中进行分析：
10、i.它们自己作为亚集；
11、ii.与触发的亚集结合。
12、在诸如人类挑战模型的研究模型中，提前知道谁将出现明显的症状，将允许仅在否则会继续出现流感样疾病的急性症状的受试者中触发研究药物的给药。能够预测谁将出现流感样疾病的急性症状的方法将允许识别适合施用药物的受试者。这种志愿者选择给药方法的益处包括：
13、a.通过仅评估那些可能继续出现流感样疾病急性症状的药物效果，提高检测临床相关疾病减少的能力。这与试验设计形成鲜明对比，在试验设计中，治疗的触发可能基于病毒脱落/症状的存在或对所有接种者的药物施用。提前选择合适的试验受试者可以避免与评估药物在人群中的功效相关的问题，因为在人群中检测差异的能力更加困难(即未感染、无症状感染或仅轻度感染且病毒载量极少的人)。
14、b.更少的人会不必要地接触药物，从而：
15、i.减少药物需求，从而减少制造和成本效益；
16、ii.提供具有改善的益处的治疗方案：通过选择仅向出现急性症状的患者提供治疗的风险概况；
17、iii.提供改进的益处：通过要求更少的人接触研究药物来降低药物和研究的风险概况。
18、因此，仍然需要预测受试者是否会出现流感样疾病的急性症状的方法，以做出明智的治疗决策、实施正确水平的护理、和/或改进治疗流感样疾病的研究药物的试验设计。
19、woods等,“a host transcriptional signature for presymptomaticdetection of infection in humans exposed to influenza h1n1 or h3n2”,plos one,2013年1月；8(1):e52198描述了针对症状性流感的病毒基因特征(或因子)的生成，能够检测94％的感染病例。基因特征最早在暴露后29小时即可检测到，据报道在临床症状峰值之前平均43小时(p＝0.003，h1n1)和38小时(p值等于0.005，h3n2)达到最高准确度。
20、而woods等虽然公开了在出现症状之前识别感染呼吸道病毒的受试者的方法，但此类方法不能预测个体是否会出现流感样疾病的急性症状。
技术实现思路
1、本专利技术提供了用于预测受试者在暴露于或可能暴露于呼吸道病毒后是否会出现疾病的急性症状的生物标志物，其中，所述生物标志物包含或源自选自暴露于或可能暴露于呼吸道病毒后从受试者获得的生物样品中测量的基因集的一个或多个基因的表达水平，所述基因集包括phf20、abca1、apba2、morc2、snu13、dcun1d2、max、nol9、mprip、hp、bst1、tm9sf2、homer3、nsun6、epha4和bmp2k。
2、本专利技术上下文中的生物标志物是生物状态或状况的可测量指示符，特别是用于预测受试者是否将出现疾病的急性症状的输出。输出可以是数字输出。在某些实施方式中，本专利技术的生物标志物可以是复合生物标志物，其包含基因集的两种以上基因的表达水平或基因集的至少一种基因的表达水平与至少一种如本文所述的其他因素的组合。
3、受试者可以是人类或非人类哺乳动物。
4、疾病的急性症状可以由流感样或其他呼吸道疾病的症状组成，如本文所公开的。
5、流感样或其他呼吸道疾病的急性症状是指受试者经历四种以上以下症状，并且这些症状单独或组合干扰日常活动。所述症状包括流鼻涕、鼻塞、喉咙痛、打喷嚏、耳痛、咳嗽、气短、气喘、胸闷、头痛、不安、肌痛、肌肉和/或关节疼痛、体温升高、发冷和发烧。升高的体温可以是38℃以上的温度，可选地伴随咳嗽，可选地在过去8-12(例如10)天内发病。在其中评估了流感样或其他呼吸道疾病的症状的涉及接种呼吸道病毒的普通人类挑战研究中，一部分受试者将出现急性症状，这些受试者的症状将在第85个百分位本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种预测受试者在暴露于或可能暴露于呼吸道病毒后是否会出现疾病的急性症状的方法，其包括分析从该受试者获得的生物样品的生物标志物并将所述生物标志物与所述生物标志物的参考进行比较，其中，所述生物标志物包含或衍生自选自包含以下基因的基因集中的一个或多个基因的表达水平：PHF20、ABCA1、APBA2、MORC2、SNU13、DCUN1D2、MAX、NOL9、MPRIP、HP、BST1、TM9SF2、HOMER3、NSUN6、EPHA4和BMP2K。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述基因集由选自以下基因中的一个、两个、三个、四个、五个或六个基因组成：PHF20、ABCA1、APBA2、MORC2、SNU13、DCUN1D2、MAX、NOL9、MPRIP、HP、BST1、TM9SF2、HOMER3、NSUN6、EPHA4和BMP2K。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述生物标志物包含选自包含PHF20、ABCA1、APBA2、MORC2、SNU13和DCUN1D2的第一基因亚集中的一个或多个基因的表达水平。
4.如权利要求3所述
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述第一基因亚集还包含APBA2和ABCA1中的一个或两个的表达水平。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述第一基因亚集还包含MORC2、SNU13和DCUN1D2中的一个、两个或者三个的表达水平。
7.如权利要求3至6中任一项所述的方法，其中，所述第一基因亚集由PHF20、ABCA1、APBA2、MORC2、SNU13和DCUN1D2中的一个、两个、三个、四个、五个或六个组成。
8.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述生物标志物包含选自包含MAX、NOL9、MPRIP、HP、BST1和TM9SF2的第二基因亚集中的一个或多个基因的表达水平。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述第二基因亚集包含NOL9、HP和MAX中的一个或多个的表达水平。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述第二基因亚集还包含BST1和MPRIP中的一个或两个的表达水平。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述第二基因亚集还包含TM9SF2的表达水平。
12.如权利要求8至11中任一项所述的方法，其中，所述第二基因亚集由MAX、NOL9、MPRIP、HP、BST1和TM9SF2中的一个、两个、三个、四个、五个或六个组成。
13.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述生物标志物包含选自包含HOMER3、NSUN6、HP、EPHA4和BMP2K的第三基因亚集中的一个或多个基因的表达水平。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述第三基因亚集包含HP和HOMER3中的一个或两个的表达水平。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述第三基因亚集还包含EPHA4和BMP2K中的一个或两个的表达水平。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述第三基因亚集还包含NSUN6的表达水平。
17.如权利要求13至16中任一项所述的方法，其中，所述第三基因亚集由HOMER3、NSUN6、HP、EPHA4和BMP2K中的一个、两个、三个、四个或五个组成。
18.如权利要求3至17中任一项所述的方法，其中，所述生物标志物与导致发展为疾病急性症状的相对时程进展相关，使得所述第一基因亚集与导致发展为疾病急性症状的进展期间的早期阶段相关，所述第二基因亚集与导致发展为疾病急性症状的进展期间的中期阶段相关，第三基因亚集与导致发展为疾病急性症状的进展期间的后期阶段相关。
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述生物样品是在暴露于或可能暴露于呼吸道病毒后长达约25小时从受试者获得的。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述生物标志物包含选自权利要求3至7中任一项所定义的第一基因亚集中的一个、两个、三个、四个、五个、六个以上基因的表达水平。
21.如前述权利要求1至18中任一项所述的方法，其中，所述生物样品是在暴露于或可能暴露于呼吸道病毒后约37-49小时从受试者获得的。
22.如权利要求21所述的方法，其中，所述生物标志物包含选自权利要求8至12中任一项所定义的第二基因亚集中的一个、两个、三个、四个、五个、六个以上基因的表达水平。
23.如前述权利要求1至18中任一项所述的方法，其中，所述生物样品是在暴露于或可能暴露于呼吸道病毒后约49-61小时从受试...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种预测受试者在暴露于或可能暴露于呼吸道病毒后是否会出现疾病的急性症状的方法，其包括分析从该受试者获得的生物样品的生物标志物并将所述生物标志物与所述生物标志物的参考进行比较，其中，所述生物标志物包含或衍生自选自包含以下基因的基因集中的一个或多个基因的表达水平：phf20、abca1、apba2、morc2、snu13、dcun1d2、max、nol9、mprip、hp、bst1、tm9sf2、homer3、nsun6、epha4和bmp2k。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述基因集由选自以下基因中的一个、两个、三个、四个、五个或六个基因组成：phf20、abca1、apba2、morc2、snu13、dcun1d2、max、nol9、mprip、hp、bst1、tm9sf2、homer3、nsun6、epha4和bmp2k。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述生物标志物包含选自包含phf20、abca1、apba2、morc2、snu13和dcun1d2的第一基因亚集中的一个或多个基因的表达水平。
4.如权利要求3所述的方法，其中，所述第一基因亚集包含phf20的表达水平。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述第一基因亚集还包含apba2和abca1中的一个或两个的表达水平。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述第一基因亚集还包含morc2、snu13和dcun1d2中的一个、两个或者三个的表达水平。
7.如权利要求3至6中任一项所述的方法，其中，所述第一基因亚集由phf20、abca1、apba2、morc2、snu13和dcun1d2中的一个、两个、三个、四个、五个或六个组成。
8.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述生物标志物包含选自包含max、nol9、mprip、hp、bst1和tm9sf2的第二基因亚集中的一个或多个基因的表达水平。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述第二基因亚集包含nol9、hp和max中的一个或多个的表达水平。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述第二基因亚集还包含bst1和mprip中的一个或两个的表达水平。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述第二基因亚集还包含tm9sf2的表达水平。
12.如权利要求8至11中任一项所述的方法，其中，所述第二基因亚集由max、nol9、mprip、hp、bst1和tm9sf2中的一个、两个、三个、四个、五个或六个组成。
13.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述生物标志物包含选自包含homer3、nsun6、hp、epha4和bmp2k的第三基因亚集中的一个或多个基因的表达水平。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述第三基因亚集包含hp和homer3中的一个或两个的表达水平。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述第三基因亚集还包含epha4和bmp2k中的一个或两个的表达水平。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述第三基因亚集还包含nsun6的表达水平。
17.如权利要求13至16中任一项所述的方法，其中，所述第三基因亚集由homer3、nsun6、hp、epha4和bmp2k中的一个、两个、三个、四个或五个组成。
18.如权利要求3至17中任一项所述的方法，其中，所述生物标志物与导致发展为疾病急性症状的相对时程进展相关，使得所述第一基因亚集与导致发展为疾病急性症状的进展期间的早期阶段相关，所述第二基因亚集与导致发展为疾病急性症状的进展期间的中期阶段相关，第三基因亚集与导致发展为疾病急性症状的进展期间的后期阶段相关。
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述生物样品是在暴露于或可能暴露于呼吸道病毒后长达约25小时从受试者获得的。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述生物标志物包含选自权利要求3至7中任一项所定义的第一基因亚集中的一个、两个、三个、四个、五个、六个以上基因的表达水平。
21.如前述权利要求1至18中任一项所述的方法，其中，所述生物样品是在暴露于或可能暴露于呼吸道病毒后约37-49小时从受试者获得的。
22.如权利要求21所述的方法，其中，所述生物标志物包含选自权利要求8至12中任一项所定义的第二基因亚集中的一个、两个、三个、四个、五个、六个以上基因的表达水平。
23.如前述权利要求1至18中任一项所述的方法，其中，所述生物样品是在暴露于或可能暴露于呼吸道病毒后约49-61小时从受试者获得的。
24.如权利要求23所述的方法，其中，所述生物标志物包含选自权利要求13至17中任一项所定义的第三基因亚集中的一个、两个、三个、四个、五个以上基因的表达水平。
25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述生物标志物是计算机生成的并且包含分类算法的输出变量，该分类算法使用所述基因集中的一个或多个基因；或者第一基因亚集中的一个或多个基因；或者第二基因亚集中的一个或多个基因；或者第三基因亚集中的一个或多个基因的表达水平作为输入变量。
26.如权利要求25所述的方法，其中，所述输出变量包括数值。
27.如权利要求25或权利要求26所述的方法，其中，所述分类算法通过机器学习从训练数据集导出，该训练数据集使用来自基因集的一个或多个基因的表达水平作为输入变量，所述表达水平是在暴露于呼吸道病毒后的预定时间从受试者组获得的生物样品中测量的，其中，所述受试者组根据在他们暴露于呼吸道病毒后是否出现疾病的急性症状而被分为两类，并且其中，所述分类算法对表达水平进行操作以产生区分所述类的输出变量。
28.如权利要求27所述的方法，其中，所述分类算法包括基于广义回归的算法或决策树。
29.如权利要求28所述的方法，其中，所述分类算法被配置为优先考虑准确性。
30.如权利要求28所述的方法，其中，所述分类算法被配置为优先考虑阴性预测值(npv)。
31.如权利要求27至30中任一项所述的方法，其中，通过在暴露于呼吸道病毒后的一系列预设时间评估一种或多种疾病症状，来评估训练数据集中该组受试者的疾病急性症状。
32.如权利要求31所述的方法，其中，所述受试者使用日记卡评估一种或多种症状，可选地使用视觉模拟评分症状日记卡(vas)，或可选地使用改良的标准化症状评分，例如改良的杰克逊评分，记录分类症状(cat)。
33.如权利要求31或权利要求32所述的方法，其中，基于对一种或多种症状的评估，通过一个或多个参数来区分所述训练数据集中的两类受试者，所述症状包括流鼻涕、鼻塞、喉咙痛、打喷嚏、耳痛、咳嗽、气短、头痛、不适、肌痛、肌肉和/或关节疼痛、发冷和发烧。
34.如权利要求32或权利要求33所述的方法，其中，所述第一类包含记录大于或等于25个单位的总vas和/或10个单位以上的总cat分数的受试者。
35.如权利要求32至34中任一项所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·J·曼，G·盖尼高勒特，A·巴萨尔，
申请(专利权)人：普尔贝格制药英国有限公司，
类型：发明
国别省市：
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