【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、一些致死性神经退行性疾病，包括朊病毒疾病，如克罗伊茨费尔特-雅各布病(克雅氏病，creutzfeldt-jakob disease)(cjd)、阿尔茨海默(ad)、帕金森氏(pd)、额颞叶痴呆(ftd)和肌萎缩性侧索硬化(als)的特征在于由蛋白错误折叠所造成的毒性，并且被称为蛋白错误折叠神经退行性疾病(pmnd)。参与这些疾病的蛋白错误折叠并形成具有多种尺寸的聚集物。这些聚集物中的一些对于神经元是高毒性的，这是被称为蛋白质毒性的现象。蛋白聚集物也可以显示出“朊病毒-样”性质，在这种意义上它们在细胞间增殖并且起到在细胞内放大错误折叠和聚集过程的种子的作用。这些毒性错误折叠的蛋白质包括cjd中的朊病毒蛋白prp、ad中的aβ和τ；pd中的α-突触核蛋白和τ；ftd中的τ、tdp-43和c9orf72；als中的sod1、tdp43、fus和c9orf72。pd属于被称为共核蛋白病的更宽泛的疾病组，其特征在于错误折叠的α-突触核蛋白聚集物的积累。路易体痴呆症和多系统萎缩症也是共核蛋白病。ftd属于被称为τ蛋白病的另一组pmnd，它是包括慢性创伤性脑病(cte)和进行性核上麻痹(psp)的组。还存在包括蛋白错误折叠的非神经学疾病，如其中蛋白iapp和胰岛素原形成对胰腺β-细胞有毒的蛋白聚集物的糖尿病，和由甲状腺素运载蛋白(ttr)淀粉样变性(attr)所引起心肌病。主要在周围神经中的ttr淀粉样沉积物引起多神经病。
2、对神经毒性机制的认知不足阻碍了pmnd有效疗法的发展。为了研究这种机制，开发了使用错误折
技术实现思路
1、具体地，本文提供了可以抑制nad消耗和/或提高nad合成的新型化合物。
2、在一个方面，提供了具有式(x)的结构的化合物，
3、
4、或其药学上可接受的盐。
5、环a是取代的或未取代的亚杂环烷基或者取代的或未取代的亚杂芳基。
6、l1是-c(o)-、-c(s)-或-s(o)2-。
7、l2是键、取代的或未取代的亚烷基或者取代的或未取代的亚杂烷基。
8、每个r1a、r1b和r1c独立地为氢、卤素、-cx13、-chx12、-ch2x1、-ocx13、-och2x1、-ochx12、-cn、-or1d、-sr1d、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基；或者r1b和r1c与氮原子一起形成取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的杂芳基。
9、r2是氢或者取代的或未取代的烷基。
10、每个r3a、r3b、r3c、r3d和r3e独立地为氢、卤素、-cx33、-chx32、-ch2x3、-ocx33、-och2x3、-ochx32、-cn、-or3f、-sr3f、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基；r3a和r3b任选地结合以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；r3b和r3c任选地结合以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；r3c和r3d任选地结合以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；或者r3d和r3e任选地结合以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
11、每个x1和x3独立地为-f、-br、-cl或-i。
12、每个r1d和r3f独立地为氢或者取代的或未取代的烷基。
13、在实施方式中，所述化合物具有式(i)的结构，
14、
15、或其药学上可接受的盐，
16、其中：
17、n为1至5的整数；
18、w1是-cr4ar4b-、-nr4c-、-o-或-s-；
19、w2是＝o或＝s；
20、w3是-n＝或-ch＝；
21、每个r4a、r4b和r5独立地为氢、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；
22、r5独立地为氢、-or5d、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；且
23、每个r4c和r5d独立地为氢或者取代的或未取代的烷基。
24、l1、r1a、r1b、r1c、r2、r3a、r3b、r3c、r3d和r3e如本文所公开的。
25、在实施方式中，所述化合物具有式(ii)的结构，
26、
27、或其药学上可接受的盐，
28、其中：
29、r5独立地为氢、-or5d、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；且
30、r5d是氢或者取代的或未取代的烷基。
31、l1、r1a、r1b、r1c、r2、r3a、r3b、r3c、r3d、r3e和n如本文所公开的。
32、所述化合物具有式(iii)的结构，
33、
34、或其药学上可接受的盐，
35、其中：
36、条件是：(i)r5a是取代的或未取代的亚环烷基或者取代的或未取代的亚杂环烷基，r5b是-nh-(co)-r5c或-c(o)-nh-r5c，并且r5c是氢或者取代的或未取代的烷基；或者(ii)r5a是键且r5b是卤素。l1、r1a、r1b、r1c、r2、r3a、r3b、r3c、r3d、r3e和n如本文所公开的。
37、在实施方式中，所述化合物具有式(iv)的结构，
38、
39、其中：
40、w4是-o-或-s-；
41、r5独立地为氢、-or5d、卤素、取代的或未取代的烷基或者取代的或未取代的杂烷基；且
42、r5d是氢或者取代的或未取代的烷基。
43、l1、r1a、r1b、r1c、r2、r3a、r3b、r3c、r3d、r3e和n如本文所公开的。
44、在实施方式中，所述化合物具有式(v)所示的式，
45、其中：
46、w5是＝o或＝s；
47、w6是-o-或-s-；并且
48、r5独立地为氢、-or5d、卤素、取代的或未取代的烷基或本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式(X)的结构的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(XI)的结构，
3.根据权利要求2所述的化合物，其中W1是-NR4C-或-O-。
4.根据权利要求2至3中任一项所述的化合物，其中L1是-C(O)-或-C(S)-。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-a-1)或式(I-b-1)的结构
6.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物，其中R3B和R3C连接以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；或R3C和R3D连接以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
7.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-c)或式(I-d)的结构，
8.根据权利要求2至7中任一项所述的化合物，其中n是2、3或4。
9.根据权利要求2至8中任一项所述的化合物，其中R4C是氢或甲基。
<...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有式(x)的结构的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(xi)的结构，
3.根据权利要求2所述的化合物，其中w1是-nr4c-或-o-。
4.根据权利要求2至3中任一项所述的化合物，其中l1是-c(o)-或-c(s)-。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(i-a-1)或式(i-b-1)的结构
6.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物，其中r3b和r3c连接以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；或r3c和r3d连接以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
7.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(i-c)或式(i-d)的结构，
8.根据权利要求2至7中任一项所述的化合物，其中n是2、3或4。
9.根据权利要求2至8中任一项所述的化合物，其中r4c是氢或甲基。
10.根据权利要求2至9中任一项所述的化合物，其中r3c是氢、卤素、-ch3、-ch2ch3、-och3、-och2ch3、-sch3、-sch2ch3、-cf3或-ocf3。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的化合物，其中r1a是氢、卤素、-ch3、-ch2ch3、-och2ch3、-cf3或-ocf3；且r1b和r1c是氢。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(iii)的结构，
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有式(iii-a)或式(iii-b)的结构，
14.根据权利要求12至13中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(iii-a-1)、式(iii-a-2)、式(iii-b-1)或式(iii-b-2)的结构，
15.根据权利要求12所述的化合物，其中r3b和r3c连接以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；或r3c和r3d连接以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
16.根据权利要求12和15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(iii-c)的结构，
17.根据权利要求12至16中任一项所述的化合物，其中n是2、3或4。
18.根据权利要求12至17中任一项所述的化合物，其中r1a是氢、卤素、-ch3、-ch2ch3、-och2ch3、-cf3或-ocf3；且r1b和r1c是氢。
19.根据权利要求13、14和16中任一项所述的化合物，其中r3c是氢、卤素、-ch3、-ch2ch3、-och3、-och2ch3、-sch3、-sch2ch3、-cf3或-ocf3。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(iv)的结构，
21.根据权利要求20所述的化合物，其中r3b和r3c连接以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基；或r3c和r3d连接以形成取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
22.根据权利要求20至21中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(iv-a)或式(iv-b)的结构，
23.根据权利要求20至22中任一项所述的化合物，其中n是2、3或4。
24.根据权利要求20至23中任一项所述的化合物，其中r3c是氢、卤素、-ch3、-ch2ch3、-och3、-och2ch3、-sch3、-sch2ch3、-cf3或-ocf3。
25.根据权利要求20至24中任一项所述的化合物，其中r1a是氢、卤素、-ch3、-ch2ch3、-och2ch3、-cf3或-ocf3；且r1b和r1c是氢。
26.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(v)的结构，
27.根据权利要求26所述的化合物，其中所述化合物具有式(v-a)、(v-b)、式(v-c)或式(v-d)的结构，
28.根据权利要求26至27中任一项所述的化合物，其中n是2、3或4。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的化合物，其中r3c是氢、卤素、-ch3、-ch2ch3、-och3、-och2ch3、-sch3、-sch2ch3、-cf3或-ocf3。
30.根据权利要求26至29中任一项所述的化合物，其中r5是氢或甲基。
31.根据权利要求26至30中任...
【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·D·班尼斯特，科琳娜·拉斯梅萨斯，M·周，安娜·阿尔贝特松，
申请(专利权)人：佛罗里达大学研究基金会公司，
类型：发明
国别省市：
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