【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体涉及一种咪唑并四嗪类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。
技术介绍
1、脑胶质瘤是最为常见的原发性颅脑肿瘤，是由大脑和脊髓胶质细胞癌变而产生。世界卫生组织将脑胶质瘤分为四个等级，ⅰ、ⅱ是低级别的胶质瘤多为良性，ⅲ、ⅳ是高级别的胶质瘤，其中属于ⅳ级的胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme,gbm)的恶性程度和侵袭性最高，中位生存周期约为12.1个月，五年的生存率小于5％。目前对于gbm，临床主要治疗方案是最大限度地手术切除肿瘤组织，再使用放化疗进一步的治疗，术后化疗已经成为延长恶性脑胶质瘤患者生存时间的重要手段之一。
2、替莫唑胺(temozolomide,tmz)是一种可以口服的咪唑并四嗪类化合物或其药学上可接受的盐，是目前临床用于治疗gbm的一线药物。由于血脑屏障(blood brainbarrier，bbb)的存在，新型的分子靶向疗法以及免疫疗法等效果并不理想，而tmz则可以透过bbb，已经成为了治疗gbm的金标准。tmz在生理ph下释放出的甲基重氮离子可以使鸟嘌呤n7和o6位及腺嘌呤n3位甲基化，导致碱基对错配、dna链断裂，最终导致肿瘤细胞的凋亡。而由于甲基鸟嘌呤dna甲基转移酶(mgmt)的存在，tmz在临床使用会出现耐药情况。
3、除替莫唑胺外，基于小白菊内酯通过化学结构改进得得到的化合物act001，靶向nf-κb和stat3信号通路，具有免疫调节作用，可突破血脑屏障，直接作用于脑部肿瘤病灶，正在进行临床研究。目前，新的分子靶向药物治疗
4、因此，为了克服tmz的疗效不足及进一步改进tmz的疗效，以tmz为先导化合物进行了大量的结构改造研究并取得了相应的进展。我们对咪唑并四嗪的双环结构、3位氮原子及8位碳原子上的取代基进行了不同的修饰，合成了多种类型的替莫唑胺衍生物，并进行了抗脑胶质瘤细胞活性和作用机制研究。
技术实现思路
1、一方面，本专利技术的目的在于提出一种咪唑并四嗪类化合物或其药学上可接受的盐。
2、第二方面，本专利技术提供了包含咪唑并四嗪类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，及其在制备用于治疗胶质母细胞瘤的药物中的用途。
3、第三方面，本专利技术提供了所述咪唑并四嗪类化合物的制备方法。
4、第四方面，本专利技术提供了所述咪唑并四嗪类化合物或其药学上可接受的盐的一种中间体。
5、因此，本专利技术的技术方案是这样实现的：
6、本专利技术提供一种咪唑并四嗪类化合物或其药学上可接受的盐，具有如下式i至式iv中至少一种的结构通式：
7、
8、作为本专利技术的进一步改进，所述n＝1-10，优选地，n＝1-6。
9、本专利技术提供一种咪唑并四嗪类化合物或其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包括有机盐或无机盐，包括但不限于：钠盐、钾盐、铯盐、钙盐、镁盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、n，n-二苄基乙二胺盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、泛酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、抗坏血酸盐，及上述盐的组合。
10、本专利技术还提供包含一种咪唑并四嗪类化合物或其药学上可接受的盐以及其与药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
11、本专利技术所述的药物组合中的各组分可任选地与一种或者多种药学上可接受的载体并用，其中组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。本专利技术所述的药物组合可以各自分开配制，或者其中的部分或全部共同配制。本专利技术的药物组合中的组分可以各自单独施用，或者其中的部分或全部共同施用。
12、在本专利技术中，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物将包含约1至约99重量％的本专利技术化合物或其药学上可接受的盐、以及99至1重量％的适宜的载体或药用赋形剂。优选组合物包含约5至75重量％的本专利技术结合物，其余为适宜的载体或药用赋形剂。更优选组合物包含约10至50重量％的本专利技术结合物，其余为适宜的载体或药用赋形剂。
13、在本专利技术实施方式中，本专利技术的结合物可以纯化合物形式或适宜的药物组合物形式进行给药，可采用任何可接受的给药方式或用于类似的用途的试剂进行。因此，采用的给药方式可选择通过口、鼻内、非肠道、局部、透皮或直肠方式，其形式为固体、半固体或液体药剂形式给药，例如，片剂、栓剂、丸剂、软和硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂和注射剂等，优选采用适用于精确剂量的简单给药的单元剂量形式。
14、本专利技术的药物组合中的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同是适合的剂型，包括但不限于片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
15、可采用液体形式给药的药物组合物例如可通过溶解、分散等手段将本专利技术的结合物(约0.5至约20％)和选择性存在的药用辅剂溶解、分散于载体中，载体的实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。
16、本专利技术进一步保护一种咪唑并四嗪类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗胶质母细胞瘤的药物中的应用。
17、进一步地，本专利技术所述的胶质母细胞瘤包括但不限于原发性胶质母细胞瘤、继发性胶质母细胞瘤。
18、更进一步地，本专利技术所述的胶质母细胞瘤包括但不限于巨细胞型胶质母细胞瘤、上皮样胶质母细胞瘤、包含有原始神经元成分的胶质母细胞瘤。
19、此外，本专利技术所述的胶质母细胞瘤包括但不限于局部晚期、和/或晚期的胶质母细胞瘤；所述的胶质母细胞瘤为在先治疗失败的胶质母细胞瘤；所述的胶质母细胞瘤为在先手术切除肿瘤失败的胶质母细胞瘤；所述的胶质母细胞瘤为放疗和/或化疗药物治疗失败的胶质母细胞瘤；所述的胶质母细胞瘤为在先接受过至少一种化疗药物治疗后出现进展或复发的胶质母细胞瘤；所述的胶质母细胞瘤为无法耐受化疗药物的胶质母细胞瘤。
20、特别指出，所述的胶质母细胞瘤可以为idh野生型的胶质母细胞瘤、idh突变型的胶质母细胞瘤或胶质母细胞瘤为idh1和/或idh2突变型的胶质母细胞瘤，具体位点包括但不限于idh1r132、idh2r172。
21、本专利技术进一步保护一种上述咪唑并四嗪类化合物的制备方法，所述咪唑并四嗪类化合物的结构式为时，合成路线如下：
22、
23、所述咪唑并四嗪类化合物的结构式为时，合成路线如下：
24、所述咪唑并四嗪类化合物的结构式为时，合成路线如下：本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种咪唑并四嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有如下式I至式IV中至少一种的结构通式：
2.包含如权利要求1所述咪唑并四嗪类化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
3.一种如权利要求1所述咪唑并四嗪类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗胶质母细胞瘤的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述胶质母细胞瘤选自原发性胶质母细胞瘤或继发性胶质母细胞瘤。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述胶质母细胞瘤选自巨细胞型胶质母细胞瘤、上皮样胶质母细胞瘤或包含有原始神经元成分的胶质母细胞瘤。
6.一种如权利要求1所述式I化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，制备方法如下：将丙戊酸、α-ω二醇、4-二甲氨基吡啶、二氯甲烷混合，在冰浴下加入碳化二亚胺，室温反应一定时间，硅胶柱层析纯化得中间体TMQX1；在反应瓶中依次加入中间体TMQX1、替莫唑胺、4-二甲氨基吡啶、氯仿，在冰浴下加入碳化
8.一种如权利要求1所述式II化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
9.一种如权利要求1所述式III化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
10.一种如权利要求1所述式IV化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
...【技术特征摘要】
1.一种咪唑并四嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有如下式i至式iv中至少一种的结构通式：
2.包含如权利要求1所述咪唑并四嗪类化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
3.一种如权利要求1所述咪唑并四嗪类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗胶质母细胞瘤的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述胶质母细胞瘤选自原发性胶质母细胞瘤或继发性胶质母细胞瘤。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述胶质母细胞瘤选自巨细胞型胶质母细胞瘤、上皮样胶质母细胞瘤或包含有原始神经元成分的胶质母细胞瘤。
6.一种如权利要求1所述式i...
【专利技术属性】
技术研发人员：习保民，郑多，王霆，刘叔文，阳衡，刘阳，曹仪，温映帆，赵威，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：
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