【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化合物合成，具体涉及一种瑞马唑仑中间体的制备方法。
技术介绍
1、瑞马唑仑是由英国葛兰素史克(gsk)设计，后由德国paion公司开发的一种超速效的镇静、麻醉用药。瑞马唑仑属于苯二氮卓类麻醉药物，作用于gabaa受体，可抑制兴奋性神经元，主要用于手术中的全身麻醉。与同类产品相比，瑞马唑仑具有起效迅速、苏醒快、对呼吸/循环抑制作用较低、有特异性拮抗剂等临床优势，其在安全性、稳定性等方面的优势已被全球多家药企认可，未来将具有巨大的市场前景。
2、2-(2-氨基-苯甲酰基)吡啶类化合物是瑞马唑仑制备的关键中间体之一。本专利技术旨在提供一种2-(2-氨基-苯甲酰基)吡啶类化合物的制备方法，以推动该类化合物的工业化生产。
技术实现思路
1、本专利技术主要解决的技术问题是提供一种瑞马唑仑中间体的制备方法，该制备方法合成路线简短，原料便宜，操作简单，易于工业化生产，且制得的目标化合物纯度高。
2、为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：
3、一种瑞马唑仑中间体的制备方法，所述制备方法的反应方程式为：
4、
5、其中，r代表h、卤素或c1-c5的烷基；x代表h或卤素；
6、所述制备方法包括步骤：
7、(1)将式a所示化合物与式ⅱ所示化合物混合反应，得到式b所示化合物；
8、(2)所述式b所示化合物加入溶剂中溶解，之后加碱，反应制得式c所示化合物。
9、作为本专利技术
10、作为本专利技术一种实施方案，所述x代表h、氯、溴或碘。优选地，所述x代表h或氯。
11、作为本专利技术一种实施方案，所述步骤(1)中，反应时还添加正丁基锂。
12、作为本专利技术一种实施方案，所述步骤(1)中，式a所示化合物与式ⅱ所示化合物的物料摩尔比为：式a所示化合物：式ⅱ所示化合物＝1：(1.5～2.5)。优选地，式a所示化合物：式ⅱ所示化合物＝1：(1.5～2.0)。
13、作为本专利技术一种实施方案，式a所示化合物与正丁基锂的物料摩尔比为：式a所示化合物：正丁基锂＝1：(2.0～3.0)。优选地，式a所示化合物：正丁基锂＝1：(2.0～2.5)。
14、作为本专利技术一种实施方案，所述步骤(1)中，反应溶剂为四氢呋喃。
15、作为本专利技术一种实施方案，所述步骤(1)中，反应温度为-15℃～10℃，优选为-10℃～0℃。
16、作为本专利技术一种实施方案，所述步骤(2)中，所述式b所示化合物与所述碱的物料摩尔比为1:(0.1～0.8)，优选为1:(0.4～0.6)。
17、作为本专利技术一种实施方案，所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种。优选地，所述碱为碳酸钠。
18、作为本专利技术一种实施方案，所述步骤(2)中，反应温度为115℃～140℃。
19、作为本专利技术一种实施方案，所述步骤(2)中，反应溶剂为非质子型溶剂，优选所述溶剂为dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、dmso(二甲基亚砜)、dmac(n,n-二甲基乙酰胺)、nmp(n-甲基吡咯烷酮)中的任一种。进一步优选地，所述溶剂为dmf。
20、本专利技术提供的瑞马唑仑中间体的制备方法，合成路线简短，原料便宜，操作简单，易于工业化生产；并且得到的目标化合物(式c所示)纯度高，其hplc纯度大于99％。
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1.一种瑞马唑仑中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应方程式为：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R代表H、氯、溴、碘、甲基或乙基；优选地，所述R代表H、溴或甲基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述X代表H、氯、溴或碘，优选地，所述X代表H或氯。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应时还添加正丁基锂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，式A所示化合物与式Ⅱ所示化合物的物料摩尔比为：式A所示化合物：式Ⅱ所示化合物＝1：(1.5～2.5)，优选地，式A所示化合物：式Ⅱ所示化合物＝1：(1.5～2.0)；和/或，
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应溶剂为四氢呋喃。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应温度为-15℃～10℃，优选为-10℃～0℃。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应温度为115℃～140℃。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应溶剂为非质子型溶剂，优选所述溶剂为DMF、DMSO、DMAC、NMP中的任一种。
...【技术特征摘要】
1.一种瑞马唑仑中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应方程式为：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述r代表h、氯、溴、碘、甲基或乙基；优选地，所述r代表h、溴或甲基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述x代表h、氯、溴或碘，优选地，所述x代表h或氯。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应时还添加正丁基锂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，式a所示化合物与式ⅱ所示化合物的物料摩尔比为：式a所示化合物：式ⅱ所示化合物＝1：(1.5～2.5)，优选地，式a所示化合物：式ⅱ所示化合物＝1：(1.5～2.0)；和/或，
<...【专利技术属性】
技术研发人员：李利利，李敬亚，朗丰睿，朱漫丽，
申请(专利权)人：浙江雅辰药物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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