【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、骨髓增生异常综合症(mds)是一种由异常的多能祖细胞衍生的造血疾病，其特征在于无效的造血功能、骨髓衰竭、外周血细胞减少和生存期缩短。骨髓增生异常综合症包含慢性髓单核细胞白血病(cmml)作为mds的亚型。而且其经常发展为寡原始细胞急性髓细胞性白血病(o-aml)。mds、cmml和o-aml可能被认为是骨髓增生性疾病的类型。cmml和o-aml也可能被视为与mds密切相关的mds疾病的亚型。[schanz j、tüchler h、soléf等人,《用于从国际数据库合并而来的原发性骨髓增生异常综合症(mds)和mds后的寡原始细胞急性髓性白血病的新型综合细胞遗传学评分系统(new comprehensive cytogenetic scoringsystem for primary myelodysplastic syndromes(mds)and oligoblastic acutemyeloid leukemia after mds derived from an international database merge)》《临床肿瘤学杂志(j clin oncol)》2012；30:820-829。http://www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/hematology-oncology/myelodysplastic-syndromes/]。
2、在美国，仅三种药物被批准用于治疗mds。前两个是去甲基化剂阿扎胞苷(a
3、在mds中通常不使用以某种方式干扰dna复制的标准化疗药物，因为它们会减少血细胞计数(引起血细胞减少症)，并且mds患者由于自身疾病而已经患有血细胞减少症且无法忍受血细胞计数的进一步减少。来那度胺还具有引起血细胞减少的副作用，这限制了其在mds中的效用。
4、用于mds、o-aml和cmml的现有药物均效果不佳。使用mds诊断时的预期寿命仍为4-85个月，中位数约为24个月[bennett jm、catovsky d、daniel mt等人,《关于骨髓增生异常综合症分类的建议(proposals for the classification of the myelodysplasticsyndromes)》英国血液病杂志(br j haematol)》1982；51:189-199。http://www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/hematology-oncology/myelodysplastic-syndromes/]。需要用于mds、o-aml和cmml的新型药物和疗法。
技术实现思路
1、在此描述了与甲氨蝶呤(methotrexate，mtx)共价连接的胰岛素样生长因子-1(igf-1或igf)或igf的变体(如765igf)的缀合物(igf-mtx)。如甲氨蝶呤等缀合物在体外对癌细胞具有细胞毒性。如mtx等igf-mtx缀合物抑制二氢叶酸还原酶。与游离mtx相比，igf-mtx缀合物具有更高的ic50(50％抑制剂浓度)，以便在体外抑制癌细胞生长。但是在小鼠模型中，其在体内抑制肿瘤生长的效力比mtx高6倍以上。也就是说，就每千克给药的mtx基团的摩尔数而言，igf-mtx甚至比mtx更有效，即使其剂量低6倍。
2、我们现在显示，在一项人类临床试验中，765igf-mtx以令人惊讶的低剂量0.2微当量/kg有效地延缓某些实体瘤患者的肿瘤生长。在每周用0.2微当量/kg 765igf-mtx治疗后，还发现一名霍奇金淋巴瘤(hodgkin’s lymphoma)复发患者未患癌症。在这项临床试验中，在人体中未发现高达0.8微当量/kg的剂量极限毒性。在这项临床试验中，在任何剂量下均未见任何血细胞减少症，包含最高测试剂量0.8微当量/kg。相反，用甲氨蝶呤治疗会导致血细胞减少，并且血细胞减少可能是甲氨蝶呤导致的最严重的常见不良事件。
3、在对狗进行的为期5周的重复剂量研究中(每周剂量分别为0.5、2.0和4.0微当量/kg 765igf-mtx)，尽管未达到正常范围的水平，但红血球质量略有减少，但未见淋巴细胞或中性粒细胞减少。在一项对大鼠进行的持续6周的每周剂量为0.5、5或8微当量/kg的重复剂量研究中，在0.5微当量/kg的情况下未观察到血细胞减少，并且在5微当量/kg的情况下，红细胞和白细胞的数量仅略有减少，二者的数量在3周恢复期后恢复正常。
4、在人类和动物毒理学研究中，缺乏igf-mtx引起的血细胞减少症使得igf-mtx在治疗白血病，具体地说髓细胞性白血病(包含急性髓细胞性白血病(aml))方面具有吸引力，因为血细胞减少症是这些疾病的结果。在人类和动物毒理学研究中，缺乏igf-mtx引起的血细胞减少症使其特别适合治疗骨髓增生异常综合症(mds)(包含密切相关的疾病——寡原始细胞急性髓细胞性白血病(o-aml)和慢性髓单核细胞白血病(cmml))，其特征在于骨髓中的髓系克隆的生长，排挤了其它血细胞的产生，从而导致严重的细胞减少症。患者变得依赖于输血。
5、我们在此显示，mds细胞系和三个aml细胞系在体外均对765igf-mtx敏感，其浓度与在体内也对igf-mtx敏感的mcf7的浓度大致相同。我们还显示，mds细胞系以类似于mcf7的高水平表达1型igf膜受体(igf-1r)。这表明在人类中，mds将对igf-mtx敏感，并且可以用有效但不引起血细胞减少的剂量的igf-mtx治疗mds患者。
6、因此，本专利技术的一个实施例提供了一种治疗患有寡原始细胞急性粒细胞性白血病(o-aml)或骨髓增生异常综合症(mds)或慢性髓单核细胞白血病(cmml)的患者的方法，所述方法包括：向被认为需要治疗o-aml、mds或cmml的患者施用药剂，所述药剂包括：与抗癌化疗药物缀合的胰岛素样生长因子1型受体(igf-1r)配体。o-aml和mds被认为是与mds非常相似的疾病。
7、另一个实施例提供了一种治疗患者的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗患有骨髓增生异常综合症(MDS)、寡原始细胞急性髓性白血病(O-AML)或慢性髓单核细胞白血病(CMML)的患者的方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者被认为需要治疗MDS。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述IGF-1R配体与所述抗癌化疗药物共价连接。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述IGF-1R配体为胰岛素样生长因子1(IGF-1)或其变体或胰岛素。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述IGF-1R配体是IGF-1的变体，与IGF-1相比，所述变体对IGF-1结合蛋白的结合亲和力降低。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述IGF-1R配体不是IGF-1(SEQ ID NO:3)，而是或包括765IGF(SEQ ID NO:2)、IGF132(SEQ ID NO:4)、long-R3-IGF(SEQ ID NO:5)、R3-IGF(SEQ ID NO:6)或des(1-3)-IGF(SEQ ID NO:7)或与IGF-1(SEQ ID NO:3)至少90％
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述IGF-1R配体是抗IGF-1R抗体。
8.根据权利要求4或1或6所述的方法，其中所述抗癌化疗药物选自由以下组成的组：甲氨蝶呤(methotrexate)、苯达莫司汀(bendamustine)和苯丁酸氮芥(chlorambucil)。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述抗癌化疗药物是甲氨蝶呤。
10.根据权利要求4或6所述的方法，其中所述抗癌化疗药物是甲氨蝶呤，其中所述药剂以0.1到2.5(或0.2到2.5、或0.4到2.5、或0.4到1.6)微当量/kg患者体重的剂量溶解于体积为100ml到1升的5％到10％葡萄糖中进行施用。
...【技术特征摘要】
1.一种治疗患有骨髓增生异常综合症(mds)、寡原始细胞急性髓性白血病(o-aml)或慢性髓单核细胞白血病(cmml)的患者的方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者被认为需要治疗mds。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述igf-1r配体与所述抗癌化疗药物共价连接。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述igf-1r配体为胰岛素样生长因子1(igf-1)或其变体或胰岛素。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述igf-1r配体是igf-1的变体，与igf-1相比，所述变体对igf-1结合蛋白的结合亲和力降低。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述igf-1r配体不是igf-1(seq id no:3)，而是或包括765igf(seq id no:2)、igf132(seq id no:4)、long-r3...
【专利技术属性】
技术研发人员：H·麦克塔维什，A·Z·杜德克，
申请(专利权)人：IGF肿瘤公司，
类型：发明
国别省市：
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