【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种金属-有机框架复合水凝胶骨修复材料及其制备方法，属于骨组织工程支架制备及其应用。
技术介绍
1、骨愈合是一个复杂的骨再生过程，涉及多种生长因子的同步。基于生长因子/基因疗法的研究是加速骨修复的有效策略。骨形态发生蛋白-2(bmp-2)是成骨生长因子(gf)，具有优异的新生骨再生能力，已被广泛应用于骨骼疾病的治疗。血小板衍生的生长因子(pdgf)通过上调血管内皮生长因子(vegf)表达、诱导新血管形成、促进成骨细胞增殖、增强细胞迁移(趋化性)，具有血管生成作用。近年来在骨再生过程中，成骨gf和成血管gf的生物协同作用已被认可。在骨缺损区域，成血管性gfs的初始爆发释放诱导了及时和充分的血管化，这有助于随后持续的成骨性gfs增强缓慢的骨再生，提高了低剂量bmp-2的效果。然而，这些基于生长因子的疗法需要超生理剂量才能达到临床效果，而且生长因子/多肽的成本高、半衰期短、很容易受到不利条件(包括温度和ph)的影响，限制了它们的临床应用。此外，超生理剂量的重组蛋白通常会导致过度炎症反应、软组织肿胀、异位骨形成和骨溶解等副作用。所有这些问题都强烈激发了对开发替代生长因子输送方法的需求。
2、考虑到在骨修复过程中依次出现成血管和成骨的gfs可能导致高效的骨再生，通过合适的载体结合水凝胶控制gfs的共同递送可能是一种很有前途的策略。沸石咪唑骨架(zif-8nps)作为金属有机框架(mof)的一个亚类，可作为生物大分子免受温度、溶剂和蛋白水解剂降解的保护宿主[36]。基于zn2+的zif-8在药物传送、癌症治疗、抗菌
技术实现思路
1、为了设计具有生物功能的载生长因子(gf)可注射水凝胶以实现骨缺损重建，我们将包封骨形态发生蛋白2(bmp-2)的zif-8nps加入到装载血小板衍生生长因子b(pdgf-b)的海藻酸钠/羟基磷灰石/聚乙烯醇(shp)水凝胶中，构建了可注射水凝胶(shpp-zb)，该水凝胶可以实现pdgf-b的爆发释放和bmp-2的持续释放，实现高效骨再生。
2、本专利技术的技术方案如下：
3、一种用于骨修复的金属-有机框架/水凝胶复合材料，为了避免系统快速凝胶化引起凝胶宏观结构不均匀，可注射的海藻酸盐基复合水凝胶通过钙离子的原位释放实现交联。作为钙离子的触发剂，羟基磷灰石(ha)和葡萄糖酸内酯(gdl)以1:1的质量比固定，以控制凝胶过程中ph值在6.8至7.2范围内。
4、本专利技术中shpp-zb复合水凝胶骨修复材料的制备方法包括以下步骤：
5、(1)制备sa/ha水凝胶前驱体溶液(记为sh)：将ha在室温下磁力搅拌24
6、h，将其分散到终浓度为2％(w/v)的sa溶液中，然后将新鲜的gdl加入到sh悬浮液中(终浓度为2％(w/v))，充分均质，形成sh水凝胶前驱体溶液。
7、(2)制备sa/ha/pva复合水凝胶(记为shp)：将pva(12.5wt％)和ta(0.5
8、wt％)溶解在去离子水中，在90℃下加热，机械搅拌2小时，得到均匀溶液。然后将sh水凝胶前驱体溶液按6:4的体积比在磁力搅拌下均匀分布到上述pva溶液中，并充分均质形成shp水凝胶。
9、(3)制备参杂zif-8的水凝胶(记为shpz)：将含有zif-8/peg-nh2 nps的sh水凝胶前驱体溶液加入上述混合的pva溶液中，形成水凝胶。
10、(4)制备含有bmp-2和pdgf-b的双模块水凝胶(记为shppb-z)：将50μlbmp-2溶液(100μg/ml)和10μl pdgf-b溶液(100μg/ml)直接加入到水凝胶预聚体溶液中，在4℃下磁力搅拌10min。然后在37℃下将100μg的zif-8加入到上述混合溶液中，形成固体状水凝胶。
11、(5)制备参杂zif-8/bmp-2/peg-nh2 nps的水凝胶(记为shp-zb)：将含有bmp-2/zif-8/peg-nh2 nps的sh水凝胶前驱体溶液加入上述混合的pva溶液中，形成固体状水凝胶。
12、(6)制备含有zif-8/bmp-2/peg-nh2 nps和pdgf-bb的双模块水凝胶(记为shpp-zb)：将10μl pdgf-b溶液(100μg/ml)直接溶解于步骤(5)水凝胶预聚体溶液中，制备含有zif-8/bmp-2/peg-nh2 nps和pdgf-b的双模块水凝胶(简称shpp-zb)。
13、本专利技术的有益效果：合成的bsa/zif-8/peg-nh2 nps具有高稳定性、ph响应性、抗菌性、低毒性和良好的体外生物相容性。shpp-zb复合水凝胶具有优异的流变性能(5分钟内成胶)、可控的gfs共释放能力、优异的机械强度和良好的生物相容性，可用于临床应用。此外，水凝胶释放的pdgf-b和bmp-2还能上调碱性磷酸酶(alp)、runx2和骨钙素(ocn)的产生和分泌，促进rbmscs的成骨分化。大鼠颅骨缺损模型的体内实验进一步有力证明，shpp-zb通过稳定骨移植材料促进创面血管化成骨，显著加快骨重建的速度和愈合。这些结果表明：shpp-zb复合水凝胶具有优异的骨再生能力和促血管再生能力，能够加速骨重建，在成骨方面具有很大的潜力。
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1.一种金属-有机框架复合水凝胶骨修复材料，即：将骨形态发生蛋白2(BMP-2)包封的ZIF-8NPs加入到载血小板衍生生长因子B(PDGF-B)的海藻酸钠/羟基磷灰石/聚乙烯醇(SHP)水凝胶中，构建了可注射水凝胶(SHPP-ZB)，该水凝胶可以实现PDGF-B的爆发释放和BMP-2的持续释放，实现高效骨再生。
2.权利要求1所述的金属-有机框架复合水凝胶材料的制备方法是：
3.如权利要求1所述的金属-有机框架复合水凝胶材料(SHPP-ZB),同时负载有成骨生长因子BMP-2和成血管生长因子PDGF-B，可以通过顺序递送实现PDGF-B的爆发释放和BMP-2的持续释放，实现高效骨再生。
4.如权利要求1所述的金属-有机框架复合水凝胶材料(SHPP-ZB)可以诱导血管化骨再生，在骨修复领域具有广阔的应用前景。
【技术特征摘要】
1.一种金属-有机框架复合水凝胶骨修复材料，即：将骨形态发生蛋白2(bmp-2)包封的zif-8nps加入到载血小板衍生生长因子b(pdgf-b)的海藻酸钠/羟基磷灰石/聚乙烯醇(shp)水凝胶中，构建了可注射水凝胶(shpp-zb)，该水凝胶可以实现pdgf-b的爆发释放和bmp-2的持续释放，实现高效骨再生。
2.权利要求1所述的金属-有机框架复合水凝胶材料的...
【专利技术属性】
技术研发人员：李晓明，牛小连，牛旭锋，樊瑜波，
申请(专利权)人：北京航空航天大学，
类型：发明
国别省市：
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